Ultraääniohjattu perkutaaninen kryoneurolyysi rintakehän trauman jälkeisen kivun hoitoon

Tutkijat ehdottavat pragmaattista, monikeskusta, satunnaistettua, kolminkertaisesti naamioitua (tutkijat, osallistujat, tilastotieteilijät), vale-/plasebokontrolloitua, rinnakkaiskäsittelevää, ihmiskoehenkilöiden kliinistä tutkimusta sen määrittämiseksi, onko kryoneurolyysi tehokas ei-opioidihoito kivun hoitoon. traumaattiset kylkiluiden murtumat. Osallistujat rekrytoidaan 6 ilmoittautumiskeskukseen:

• Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
• Palo Alton veteraaniasiat, Palo Alto, Kalifornia
• Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
• Kalifornian yliopisto, San Diego, San Diego, Kalifornia
• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland

Hedelmällisessä iässä olevilta henkilöiltä otetaan virtsanäyte ennen tutkimustoimenpiteitä ei-raskaana olevan tilan vahvistamiseksi [tämä on standardi kaikille traumalle tutkimukseen osallistumisesta riippumatta]. Osallistujille asetetaan perifeerinen suonensisäinen (IV) katetri, laitetaan tavalliset noninvasiiviset monitorit (verenpainemansetti, pulssioksimetri, 5-kytkentäinen EKG) ja happea annetaan kasvonaamion kautta. Midatsolaamia ja fentanyyliä (IV) titrataan potilaan mukavuuden vuoksi tarpeen mukaan koko toimenpiteen ajan ja samalla varmistetaan, että potilaat reagoivat sanallisiin vihjeisiin.

Hoitoryhmien jakaminen (satunnaistaminen). Osallistujat jaetaan toiseen kahdesta mahdollisesta hoitoryhmästä:

1. Kryoneurolyysi
2. Paikallispuudutushermotukos (kontrolli)

Satunnaistaminen ositetaan ilmoittautuvan laitoksen ja murtumien lateraalisuuden mukaan (yksipuolinen vs. bilateraalinen) suhteessa 1:1 ja satunnaisesti valituissa lohkokokoissa. Satunnaistuslistat luodaan Statistical Analysis Software -ohjelmiston tietokoneella luomilla taulukoilla Department of Outcomes Researchin (Cleveland Clinic, Cleveland, OH) informatiikkaosaston toimesta. Hoitoryhmämääräys välitetään ilmoittautuneille sivustoille saman suojatun verkkopohjaisen järjestelmän (RedCap) kautta, jota käytetään tutkimuksen päätepisteiden keräämiseen.

Tutkimusinterventiota hallinnoiva tutkija pääsee käsiksi hoitoryhmämääritykseen suojatun verkkopohjaisen järjestelmän avulla ja kiinnittää sopivan anturin kryoneurolyysilaitteeseen. Tästä syystä kaikki tutkijat, osallistujat ja kliininen henkilökunta ovat naamioituneita hoitoryhmän tehtäviin, ainoana poikkeuksena ovat tutkija ja koordinaattori, jotka suorittavat toimenpiteen (eikä heillä ole myöhemmin yhteyttä osallistujaan). Tämä protokolla mahdollistaa satunnaistetun, kolminkertaisesti peitetyn (mukaan lukien tilastotieteilijöiden), vale-/plasebokontrolloidun kokeen. Kryoneurolyysin suorittavien henkilöiden peittäminen on mahdotonta, koska anturin distaaliseen päähän muodostuva jääpallo - aktiivisella hoidolla - näkyy selvästi ultraäänellä; ja jääpallon puute lumelääkettä osallistuneilta on yhtä selvää. On tärkeää visualisoida jatkuvasti koetinta ja kohdehermoa kahden jäädytys/sulatusjakson ajan, jotta varmistetaan, että koko hermon halkaisija on asianmukaisesti käsitelty ja pysyy suhteellisen liikkumattomana. Tätä ei voida saavuttaa, jos ultraääni sammutetaan typpioksiduulia antamisen aikana palveluntarjoajan peittämiseksi; ja tutkijat asettavat potilaan turvallisuuden etusijalle interventiota suorittavan lääkärin peittämisen sijaan.

Kaikki osallistujat sijoitetaan istumaan tai makuulle (tutkijan mieltymys), heille asetetaan perifeerinen suonensisäinen (IV) katetri, laitetaan tavalliset noninvasiiviset monitorit (verenpainemansetti, pulssioksimetri, 5-kytkentäinen EKG) ja happea annetaan kasvonaamion kautta. Midatsolaami ja fentanyyli (IV) titrataan potilaan mukavuuden vuoksi, samalla kun varmistetaan, että potilaat reagoivat edelleen sanallisiin vihjeisiin. Hoitopaikat puhdistetaan klooriheksidiiniglukonaatilla ja isopropyylialkoholilla.

Perifeerinen hermotukos. Tämän kokeilun pragmaattisen suunnittelun vuoksi tutkimukseen osallistuminen ei muuta laitoksen nykyistä käytäntöä. Esimerkkejä ääreishermon salpauksista ovat paravertebraaliset, erector spinae taso- ja serratus anterioriset hermolohkot, joissa käytetään pitkävaikutteista paikallispuudutetta (ropivakaiini tai bupivakaiini, molemmissa epinefriinin kanssa). Injektio sisäänviennin kautta riippuu hoitoryhmästä: kryoneurolyysiryhmään (kokeellinen ryhmä) kuuluville osallistujille ruiskutetaan normaalia suolaliuosta ääreishermoblokaukseen. Kontrolliryhmän osallistujille ruiskutetaan 0,5 % ropivakaiinia tai 0,375 % bupivakaiinia (molemmat epinefriinin kanssa 1:400 000) (tilavuus määräytyy laitoksen hoitostandardin mukaan). Tämä tarjoaa plasebohermosalpauksen koeryhmälle ja todellisen ääreishermon salpauksen kontrolliryhmälle.

Kryoneurolyysimenettely. Jokaisen murtuneen kylkiluun välissä oleva hermo sekä yksi pää- ja yksi hännänvarsi kohdistetaan. Jos esimerkiksi kylkiluut 3-5 murtuvat, rintakehän tasojen 2-6 ipsilateraaliset hermot saavat hoitoa. Lineaarisen tai kaarevan ryhmän anturia käyttämällä interkostaalinen hermo visualisoidaan ultraäänellä, joka on juuri huonompi kuin kutakin käsiteltyä kylkiluuta välittömästi distaalisesti costotransversaalisen nivelen suhteen. Paikallispuudutetta sisältävä ihohuuma nostetaan välittömästi anturin alapuolelle ihon nukuttamiseksi.

On olemassa useita USA:n FDA:n hyväksymiä kryoneurolyysilaitteita, jotka kaikki toimivat samalla periaatteella, jossa kaasu johdetaan pienen renkaan läpi, mikä johtaa dramaattiseen paineen laskuun ja siihen liittyvään lämpötilan laskuun Joule-Thomson-ilmiön vuoksi. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään kahta erilaista konsolia: Epimed International (Farmers Branch, TX) ja Varian Medical Systems (Palo Alto, CA) konetta. Käytettävä kone määräytyy yksinkertaisesti kunkin rekisteröintikeskuksen käytössä olevan koneen mukaan.

Varian: Tämä kone käyttää argonia jäädytysjaksoon ja heliumia lyhentämään sulatusjakson kestoa. Valheantureita ei ole saatavilla tämän tyyppisille koneille, ja siksi kaikille osallistujille käytetään aktiivista anturia. Aktiiviseen hoitoon satunnaistettujen osallistujien kohdalla potilaaseen asetettu koetin laukeaa ja argon (ja helium) johdetaan anturin läpi ja sitten takaisin koneeseen, ja lopuksi tuuletetaan ulos konsolista. Jos osallistuja on satunnaistettu valehoitoon, potilaan koetin ei yksinkertaisesti aktivoidu; sen sijaan laukeaa toinen anturi, jota ei ole asetettu potilaaseen ja joka luo samat visuaaliset ja kuuloiset vihjeet kuin aktiivisille osallistujille, jotka säilyttävät peitetyn ominaisuuden. Tutkimusinterventiota hallinnoiva tutkija pääsee käsiksi hoitoryhmämääritykseen suojatun verkkopohjaisen järjestelmän avulla ja aktivoi oikean anturin hoitoryhmämäärityksen mukaan. Tästä syystä kaikki tutkijat, osallistujat ja kliininen henkilökunta ovat naamioituneita hoitoryhmätehtäviin, ainoana poikkeuksena on paljastamaton tutkija ja koordinaattori, jotka suorittavat toimenpiteen (eikä heillä ole myöhemmin yhteyttä osallistujaan).

Epimed: Tämä kone käyttää typpioksiduulia jäädytyssyklissä passiivisella sulatuksella (ei kaasuvirtausta). Saatavilla on kryoneurolyysikoettimia, jotka joko (1) ohjaavat typpioksiduulia distaaliseen päähän aiheuttaen jäätymislämpötiloja; tai (2) ilmaa typpioksiduuli anturin proksimaalisesta päästä niin, ettei kaasu pääse distaalipäähän, jolloin lämpötila ei muutu. Jälkimmäinen on näennäinen toimenpide, koska ilman lämpötilan muutosta ei muodostu jääpalloa, joten kohdehermo ei vaikuta. Tärkeää on, että nämä anturit eivät erotu ulkonäöltään ja ne erottuvat vain liittimen alapuolella olevasta tunnisteleimasta, joka ei ole näkyvissä käytön aikana. Tutkimusinterventiota hallinnoiva tutkija pääsee käsiksi hoitoryhmämääritykseen suojatun verkkopohjaisen järjestelmän avulla ja kiinnittää sopivan anturin kryoneurolyysilaitteeseen. Tästä syystä kaikki tutkijat, osallistujat ja kliininen henkilökunta ovat naamioituneita hoitoryhmätehtäviin, ainoana poikkeuksena on paljastamaton tutkija ja koordinaattori, jotka suorittavat toimenpiteen (eikä heillä ole myöhemmin yhteyttä osallistujaan).

Nämä protokollat ​​mahdollistavat satunnaistetun, kolminkertaisesti naamioidun (mukaan lukien tilastotieteilijä), huijaus/plasebokontrolloidun tutkimuksen. Molemmilla konetyypeillä on mahdotonta peittää kryoneurolyysitoimenpiteen suorittavia henkilöitä, koska anturin distaaliseen päähän muodostuva jääpallo - aktiivisella hoidolla - näkyy selvästi ultraäänellä; ja jääpallon puute näennäisille osallistujille on yhtä selvää. On olennaista visualisoida jatkuvasti koetinta ja kohdehermoa koko jäätymis-/sulatusjakson ajan, jotta varmistetaan, että koko hermon halkaisija on asianmukaisesti käsitelty ja pysyy suhteellisen liikkumattomana. Tätä ei voida saavuttaa, jos ultraääni sammutetaan typpioksiduuli- tai argon-annon aikana palveluntarjoajan peittämiseksi; ja asetamme potilasturvallisuuden etusijalle toimenpiteen suorittavan lääkärin peittämisen sijaan.

Kryoneurolyysikohdat puhdistetaan jo valmiiksi klooriheksidiiniglukonaatilla ja isopropyylialkoholilla. Jokaisen murtuneen kylkiluun välissä oleva hermo sekä yksi pää- ja yksi hännänvarsi kohdistetaan. Jos esimerkiksi kylkiluut 3-5 murtuvat, ipsilateraaliset kylkiluiden väliset hermot 2-6 saavat hoitoa. Interkostaalinen hermo visualisoidaan ultraäänellä, joka on juuri alempana kuin jokainen käsitelty kylkiluu, joka on välittömästi distaalisesti costotransversaalisesta nivelestä. Lidokaiinia sisältävä ihohuuma nostetaan anturia alemmas ihon nukuttamiseksi.

Kannettavaa kryoneurolyysikonsolilaitetta (Varian Medical Systems tai Epimed International) käytetään sopivan anturin (joko aktiivisen tai näennäisen) kanssa.

Varian: Koetin asetetaan kylkiluiden välisen hermon viereen. Kryoneurolyysilaite käynnistetään yhdellä 5,5 minuutin argonaktivointijaksolla (2000 psi ja 100 % teho), jota seuraa 30 sekunnin heliumsulatus. Varian-koneessa on oma ajastin, jotta kaasukierron ajoitus on sekuntitarkka. Koetin vedetään pois ja tämä prosessi toistetaan jokaiselle ylimääräiselle hoidettavalle kylkiluonväliselle hermolle. Kahdenvälisten murtumien tapauksessa tutkimusinterventio toistetaan vastakkaiselle puolelle samalla koettimella.

Epimed: Anturi asetetaan kylkiluiden välisen hermon viereen. Kryoneurolyysilaite käynnistetään kahdella 2 minuutin kaasuaktivointijaksolla (aktiivinen tai näennäinen), joita erottaa 1 minuutin sulatus. Tarkkailija (yleensä tutkimuskoordinaattori) ajoittaa syklit ja ilmoittaa tutkijalle, kun 2 ja 1 minuutin jaksot ovat päättyneet riittävän hoidon keston varmistamiseksi. Koetin vedetään pois ja tämä prosessi toistetaan jokaiselle ylimääräiselle hoidettavalle kylkiluonväliselle hermolle. Kahdenvälisten murtumien tapauksessa tutkimusinterventio toistetaan vastakkaiselle puolelle samalla koettimella.

Jälkihoitokurssi. Tämän tutkimuksen käytännöllisen suunnittelun vuoksi käytetään tavallisia paikallisia täydentäviä kipulääkkeitä. Analyysitarkoituksiin kaikki opioidit muunnetaan oraalisiksi oksikodonivastineiksi. Kryoneurolyysihoidon jälkeen potilaiden ei vaadita toimenpiteitä. Esimerkiksi toisin kuin epiduraaliinfuusioissa, ei ole infuusiopumppua hallintaan tai anestesianestettä, jota voitaisiin täydentää. Potilaat saavat kädessä pidettävän kannustinspirometrin, jota he voivat pitää sängyn vieressä sekä vastaanotolla että kotona. Osallistujia opastetaan niiden käytössä American Association of Respiratory Care (AARC) kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti, ja sen jälkeen spirometria käytetään ilman valvontaa vähintään tunnin välein.

Tutkimuksen päätyttyä tulokset postitetaan sähköisesti tai Yhdysvaltain postilaitoksen toimesta kaikille ilmoittautuneille osallistujille kirjallisessa muodossa käyttäen ei-teknistä (esim. "maallikon") kieltä.

Tilastosuunnitelma.

Ensisijainen tavoite: Selvittää kryoneurolyysin vaikutus opioiditarpeeseen ja kivunlievitykseen traumaattisen kylkiluumurtuman jälkeen.

Hypoteesi 1: Kumulatiivinen opioidien kulutus vähenee ensimmäisten 2 kuukauden aikana kryoneurolyysillä verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan.

Hypoteesi 2: Murtumakipu vähenee kahden ensimmäisen kuukauden aikana kryoneurolyysillä verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen kivunlievitykseen (mitattuna numeerisella arviointiasteikolla).

Ensisijainen tavoite (hypoteesit 1 ja 2). Arvioimme kryoneurolyysin hoidon vaikutuksen opioidien kulutukseen (Hypoteesi 1) ja keskimääräiseen kipupisteeseen (Hypoteesi 2) yhteisen hypoteesin testauskehyksen avulla. Päättelemme, että kryoneurolyysi on tehokkaampi hoitotasoon verrattuna, jos se ei ole huonompi sekä opioidien kulutuksen että kipupisteiden suhteen ja ylivoimainen ainakin yhden tuloksen osalta ensimmäisen 2 kuukauden aikana toimenpiteen jälkeen. Ei-inferiority-testauksessa ei tarvita säätöä useampaan testaukseen, koska edellytämme ei-alempiarvoisuutta sekä kipupisteissä että opioidien kulutustuloksissa.

Ei-alempiarvoisuustestaus. Hypoteesi 1 (Opioidien kulutus). Kumulatiivinen opioidioletus on tyypillisesti logaritmillisesti jakautunut. Siksi arvioimme hoidon vaikutusta logaritmiltaan muunnetuun kumulatiiviseen opioidien kulutukseen 2 kuukauden kohdalla käyttämällä lineaarista regressiomallia. Testaamme kryoneurolyysin NI:n hoidon standardin mukaiseksi käyttämällä yksisuuntaista testiä, jossa oletetaan, että alfa on 0,025 ja NI-delta 1,2 geometristen keskiarvojen suhteen (hoito/plasebo). Kaikki opioidit muunnetaan oraalisiksi oksikodonivastineiksi.

Hypoteesi 2 (keskimääräinen kipupistemäärä). Testaamme kryoneurolyysin noninferiority (NI) -tasapainon (NI) suhteen standardinmukaiseen hoitoon käyttämällä yksisuuntaisia ​​testejä ja olettaen, että yksisuuntainen alfa on 0,025. Ensisijainen kiputulos on potilaan "keskimääräisten" kipupisteiden käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) kahden ensimmäisen kuukauden aikana (60 päivää; AUC-60). Tämän tuloksen noninferiority (NI) delta on geometristen keskiarvojen suhde 1,2 AUC-60:ssä. Koska AUC-60:n odotetaan olevan vinossa ja sillä on myös jonkin verran nolla-arvoja, arvioimme hoidon vaikutuksen 2-näytteen t-testillä log-muunnetulle (AUC-60 + 1).177 Ei-alempiarvoisuus päätetään, jos geometristen keskiarvojen suhteen ylempi 95 %:n luottamusväli on NI-deltan alapuolella, ja P-arvo ilmoitetaan käyttämällä yksisuuntaista NI-testiä [erityinen kaava sisältyy IRB-lähetykseen, mutta muotoa ei ole otettu käyttöön tässä rekisterissä ].

Ylivoimatestaus. Jos NI löytyy sekä kivusta että opioidien käytöstä, testaamme kumulatiivisen opioidien kulutuksen ja keskimääräisen kivun AUC-60:n paremmuuden käyttämällä yksisuuntaisia ​​testejä (käyttäen yllä määriteltyjä ensisijaisia ​​analyysejä) kokonaisalfa-arvon ollessa 0,025. Koska paremmuustestejä on kaksi, käytämme Holm-Bonferroni-korjausta ja käytämme merkitsevyyskriteeriä 0,025/2 pienemmälle P-arvolle ja 0,025 suuremmalle. Samanlaisia ​​testejä tehdään kipupisteiden herkkyysanalyyseissä. Kryoneurolyysi päätetään tehokkaammin kivunhoidossa kuin tavanomaista hoitoa, ja nivelen nollahypoteesi hylätään, jos se todetaan paremmaksi ainakin kivun pisteytyksen tai opioidien kulutuksen suhteen ja vähintään ei-inferior molemmissa.

Toissijaisen kivun tulokset ensimmäisten 60 päivän aikana. Kullekin keskimääräiselle, nykyiselle, pienimmälle ja huonoimmalle kipupisteelle suoritamme kaikki edellä kuvatut analyysit keskimääräiselle kipupisteelle, sekä 1) arvioimme hoidon aikavälistä vuorovaikutusta lineaarisessa sekavaikutusmallissa käyttäen kaikkia mittauksia ajan mittaan. ja 2) estimoimalla ja raportoimalla hoidon tehokkuutta kullakin aikapisteellä samalla kun kontrolloidaan tyypin I virhettä eri aikapisteissä kussakin tulosmuuttujassa käyttämällä Holm-Bonferroni-menettelyä.

Herkkyysanalyysit keskimääräisten kipupisteiden metodologiaan. AUC:n analysoinnin lisäksi arvioimme hoidon vaikutusta potilaan "keskimääräisiin" kipupisteisiin ajan mittaan käyttämällä lineaarista sekavaikutusmallia olettamalla autoregressiivisen (AR[1]) korrelaatiorakenteen saman henkilön pisteiden välillä ajan mittaan. Tekijöitä ovat interventio, aika (kategorinen) ja lähtötason keskimääräinen kipupistemäärä. Testaamme sitten huonolaatuisuuden varalta yksisuuntaisella t-testillä, jossa osoittaja on arvioitu hoitovaikutus miinus 1 pisteen NI-delta ja nimittäjä on arvioidun hoitovaikutuksen keskivirhe. Toisessa herkkyysanalyysissä käytämme sekavaikutusten suhteellista todennäköisyysmallia autoregressiivisellä korrelaatiorakenteella arvioidaksemme hoidon vaikutusta kipupisteisiin ordinaalisena tuloksena.

Toissijaiset tavoitteet: Selvittää kryoneurolyysin vaikutus fyysiseen ja henkiseen toimintaan ja krooniseen kipuun traumaattisen kylkiluumurtuman jälkeen.

Hypoteesi 3: Maksimaalinen vapaaehtoinen sisäänhengitystilavuus paranee ensimmäisen 2 kuukauden aikana kryoneurolyysillä verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen kivunlievitykseen (mitataan kannustinspirometrillä).

Hypoteesi 4: Fyysinen ja emotionaalinen toiminta paranee ensimmäisten 2 kuukauden aikana kryoneurolyysillä verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen kivunlievitykseen (mitattu lyhyen kipuluettelon interferenssialueella).

Hypoteesi 5: Kryoneurolyysillä kroonisen kivun ilmaantuvuus ja voimakkuus vähenevät 6 ja 12 kuukauden kohdalla verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan (mitattuna numeerisella arviointiasteikolla).

Hypoteesi 6: Keuhkokomplikaatioiden ilmaantuvuus vähenee ensimmäisenä vuonna kryoneurolyysillä verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan.

Hypoteesi 3 (Maksimaalinen vapaaehtoinen inspiroitu volyymi). Toimenpiteen vaikutus potilaan käyrän alla olevaan pinta-alaan (AUC-60) suurimman vapaaehtoisen sisäänhengitetyn tilavuuden avulla arvioidaan joko 2-pyrstöisellä t-testillä tai Wilcoxonin rank-sum testillä (tulokset esitetään mediaanierona (95 % CI). )), tarvittaessa. Toissijaisesti käytämme lineaarista sekavaikutelmamallia olettaen autoregressiivisen (AR[1]) korrelaatiorakenteen saman ajanjakson aikana, ja hoidon, ajan ja lähtötason maksimivapaaehtoisen sisäänhengitetyn tilavuuden vaikutukset ovat kiinteät. Analysoimme edelleen tuloksia koko ensimmäisen 12 kuukauden ajalta lineaarisessa sekavaikutusmallissa ja vertaamme myös hoitoryhmiä kullakin aikapisteellä kontrolloimme tyypin I virhettä ensisijaisen tavoitteen mukaisesti kohdassa "Toissijaiset kiputulokset ensimmäisten 60 päivän aikana".

Hypoteesi 4 (Fyysinen ja emotionaalinen toiminta). Potilaiden fyysistä ja emotionaalista toimintaa arvioidaan käyttämällä Brief Pain Inventoryn (BPI) häiriöaluetta, ja toimenpiteen vaikutus arvioidaan kahden ensimmäisen kuukauden aikana hypoteesien 2 ja 3 mukaisesti - käyttämällä potilaan AUC-arvoa ensisijaisena analyysinä. ja lineaarinen sekamalli, joka säätää BPI-häiriöalueen peruspistemäärän toissijaiseksi. Analysoimme edelleen tuloksia koko ensimmäisen 12 kuukauden ajalta lineaarisessa sekavaikutusmallissa ja vertaamme myös hoitoryhmiä kullakin aikapisteellä kontrolloimme tyypin I virhettä ensisijaisen tavoitteen mukaisesti kohdassa "Toissijaiset kiputulokset ensimmäisten 60 päivän aikana".

Hypoteesi 5 (krooninen kipu). Toimenpiteen vaikutus potilaiden kokemaan maksimi/pahimpaan kipuun (järjestysasteikko) kunkin 6 ja 12 kuukauden kohdalla arvioidaan erillisillä Wilcoxonin rank-sum testeillä kullakin aikapisteellä, ja hoidon vaikutus arvioidaan erotuksena mediaani (95 % CI). Lisäksi kullekin ajankohdalle suoritetaan suhteellinen todennäköisyyslogistinen regressioanalyysi, joka mukautetaan kliiniseen paikkaan. Toiseksi toimenpiteen vaikutus kivun esiintymiseen (binaarinen - kyllä/ei) 6 ja 12 kuukauden kohdalla arvioidaan khin neliön analyyseillä ja suhteellisella riskillä (95 % CI) sekä Cochran-Mantel- Haenszel-testit kerrostettu kliinisen paikan mukaan.

Hypoteesi 6 (keuhkokomplikaatiot). Keuhkokomplikaatiot koostuvat hypoksiasta, keuhkokuumeesta, akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä, keuhkoemboliasta, aspiraatiosta, pneumotoraksista ja empyeemasta, jotka mitataan ensimmäisen 12 kuukauden aikana. Lopputulos on niiden potilaiden osuus, joilla on vähintään yksi erillisistä komplikaatioista, jotka alkavat toimenpiteen jälkeen; hoidon vaikutus analysoidaan khin-neliö-analyyseillä ja suhteellisella riskillä (95 % CI) sekä Cochran-Mantel-Haenszel-testeillä, jotka on jaoteltu kliinisen paikan mukaan. Raportoimme kuvailevasti esiintyvyyden ja hoidon vaikutuksen yhdistelmätuloksen kuhunkin yksittäiseen komponenttiin ja analysoimme mahdollisuuksien mukaan hoidon vaikutuksen kuhunkin komponenttiin kolmannen asteen analyysinä (tutkiva - johtopäätöksiä ei tehdä).

Tutkimuksen laajuinen tyypin I virheenhallinta. Käytämme rinnakkaista portinvartiointimenettelyä hallitsemaan tutkimuksen laajuista tyypin I virhettä arvossa 0,05. Tässä menettelyssä olemme siksi priorisoineet (a priori) tutkimustulokset 7 järjestetyksi sarjaksi (alla). Analyysi etenee tässä järjestyksessä, ja testaus etenee jokaisen "portin" kautta seuraavaan joukkoon, jos ja vain jos vähintään yksi tulos nykyisessä joukossa saavuttaa merkityksen. Jokaisen sarjan merkitsevyystaso on 0,05 kertaa kumulatiivinen sakko ei-merkittävistä tuloksista aikaisemmissa sarjoissa (eli "hylkäysvahvistuskerroin", joka on yhtä suuri kuin edellisten sarjojen merkittävien testien osuuden kumulatiivinen tulo). Sarjan sisällä käytetään moninkertaista vertailumenettelyä (Holm-Bonferroni-korjaus) tarpeen mukaan tyypin I virheen hallitsemiseksi sopivalla tasolla. Vaikka ensimmäinen joukko edustaa 1-pyrstöisten nivelten hypoteesitestejä alpha=0,025-arvolla, muuttamatta yhteishypoteesitestiä käytämme vastaavaa 2-pyrtistä alfatasoa 0,05 portinpitoon, koska kaikki muut joukot sisältävät 2- pyrstötestit. Jotkut portinvartiointitaulukossa luetelluista tuloksista ovat kokonaisarvioita toistuvista toimenpiteistä. Kuten tilastollisissa menetelmissä on kuvattu, hoidon vaikutuksia voidaan arvioida myös yksittäisinä ajankohtina. Tällaiset arvioinnit etenevät portinvarmistuskehyksen mukaisesti siten, että 1) tyypin I virhe hallitaan toistuvissa mittauksissa ja 2) ei tehdä päätelmiä tulosmuuttujista, jotka on jätetty muodollisen testauksen/päätelmän ulkopuolelle portinvartiointitulosten vuoksi.

Rinnakkaisportinpitomenettely Sarjat: Aikakehys... Vaaditaan seuraavaan joukkoon siirtymiseen

1. H1/H2 - Nivelhypoteesi - opioidit ja kipu Vaatii: NI molemmat, Ylivoima vähintään yhdellä: 2 kuukautta... Hylkää nivel H0 (1 niveltesti)
2. H3 - Suurin vapaaehtoinen sisäänhengitystilavuus H4 - BPI-häiriön alaasteikko: 2 kuukautta... Merkitys jompaankumpaan tulokseen
3. H5 - Krooninen kipu: (1) ilmaantuvuus ja (2) pahin kipu: 6 kuukautta... Merkitys jompaankumpaan tulokseen
4. H6 - Keuhkokomplikaatiot: 12 kuukautta... Merkitys jompaankumpaan tulokseen
5. H5 - Krooninen kipu: (1) esiintyvyys ja (2) pahin kipu: 12 kuukautta... Ei sovellettavissa

NÄYTTEKOON MÄÄRITTÄMINEN

Otoskoon perustelut ja tehoanalyysit. Koko tutkimuksen näytekokolaskelmat ja tehoanalyysit perustuivat pilottikokeen arvioihin. Suunnittelemme, että meillä on vähintään 90 %:n valta hylätä yhteishypoteesitesti ensisijaisessa tarkoituksessa.

Opioidit. Pilottitutkimuksessa (N=10) 60 päivän kumulatiivisen opioidien kulutuksen mediaani [kvartiilit] oli 85 [0, 126] kontrolliryhmässä ja 0 [0, 9] hoitoryhmässä. Geometristen keskiarvojen suhde [95 % CI] oli 0,09 [0,00, 9,61], mikä osoittaa 91 %:n havaitun suhteellisen prosentuaalisen vähenemisen kumulatiivisessa opioidien kulutuksessa 60 päivän kohdalla. Havaitsimme variaatiokertoimen (CV) 1,4. Noninferiority: Ilmoittautumiskeskustemme tietojen perusteella arvioimme, että polytraumapotilaiden kokonaissuhde ei-polytraumapotilaisiin on noin 60:40. Odotamme vaikutuksen opioidien kulutukseen ei-polytraumatapauksissa olevan paljon suurempi kuin polytraumapotilailla. Pilottitutkimuksessamme havaitsimme geometristen keskiarvojen suhteen 0,1 (hoito/plasebo) 2 kuukauden kohdalla. Olettaen, että polytraumapotilaiden opioidinkulutuksessa ei ole todellista eroa (eli geometristen keskiarvojen suhde 1), ja olettaen, että polytraumatapausten ja ei-polytraumatapausten suhde olisi 60:40, painotettu geometrinen keskiarvosuhde olisi 0,4. Olettaen, että geometrisen keskiarvon suhde on 0,58, NI-delta 1,2, yksisuuntainen alfa 0,025 ja CV 1,4, meillä olisi 95,5 %:n valta hylätä nollahypoteesi. Ylivertaisuus: 60 potilaan otoskoko kussakin ryhmässä antaisi 95,1 %:n tehon havaita geometrisen keskiarvon suhde 0,46 (hoito/plasebo), olettaen, että CV on 1,4 ja yksisuuntainen alfa 0,0125. Ilmoittaudumme mukaan enintään 50 ylimääräistä osallistujaa, jotta voimme keskeyttää ilmoittautumisen ja satunnaistamisen välillä. Mukaan otetaan siis enintään 170 osallistujaa.

Kipu. Pilottitutkimuksessa (N=10) AUC-kipupisteiden mediaani [kvartiilit] 2–60 päivän ajalta oli 30 [4, 57] kryoangesian osalta ja 263 [226, 336] kontrollin osalta, ja keskiarvot erosivat (95 %). CI) -262 (-413, -112) ja geometristen keskiarvojen suhde (95 % CI) 0,06 (0,01, 0,41), mikä osoittaa 94 %:n havaitun suhteellisen prosentuaalisen vähenemisen AUC-kivussa 60 päivän aikana. Variaatiokerroin (CV) log-muunnetulle AUC:lle oli 1,23. Ei-alempiarvoisuus: Olettaen, että geometristen keskiarvojen todellinen suhde AUC-60:ssa on 0,62, NI-delta 1,2, 1-pyrstö alfa 0,025 ja CV 1,2, 60 potilaan otoskoko ryhmää kohden antaisi 95,6 %:n tehon ei-alempiarvoisuuden havaitsemiseen. Ylivoimaisuus: 60 potilaan otoskoko kussakin ryhmässä antaisi 95,3 %:n tehon havaita geometrisen keskiarvon suhde 0,52, jos CV on 1,2 ja yksisuuntainen alfa 0,0125. Samalla otoskoolla meillä olisi 92 %:n teho havaita 1,3 pisteen lasku kipupisteissä lineaarisessa sekavaikutusmallissa (herkkyysanalyysi) olettaen, että keskimääräinen ero on 0, yksisuuntainen alfa 0,0125, luokan sisäinen korrelaatio (ICC) ) 0,63, keskihajonta 2,5 ja keskimääräinen klusterin koko (mittausten lukumäärä koehenkilöä kohti) 10.

Tehoa yhteishypoteesin testaamiseen. Meillä on 90 % valta hylätä yhteinen nollahypoteesi; esim. 95 % teho ylivoimalle kivun suhteen kertaa 96 % teho NI:lle opioideilla = 91 % olettaen riippumattomuuden.

Polytraumatapaukset (%) Polytraumatapaukset - geom. keskimääräinen suhde (hoito/plasebo) Ei-polytraumatapaukset (%) Ei-polytraumatapaukset - geom. keskimääräinen suhde (hoito/plasebo) Painotettu geometrinen keskiarvo Teho 80 1 20 0,1 0,63 90 % 80 1 20 0,3 0,78 59 % 80 1 20 0,5 0,87 37 % 60 1 40 0,8 37 % 60 1 40 0,06 .0 404 >9 .0 . 2 91,4 % 60 1 40 0,5 0,75 65,8 %

Puuttuvat tiedot. Näille puuttuville tiedoille käytämme intent-to-treat- ja moninkertaista imputointia (moninkertainen imputointi ketjutetuille yhtälöille [MICE]) käyttämällä tietoja kaikista havaituista lähtötilanteista ja tulostiedoista.

Näytteen koon uudelleenarviointi. Välianalyysissä (eli 50 % ilmoittautuneiden enimmäismäärästä) arvioimme CV:n ja arvioimme uudelleen vaaditun otoskoon. Kaikki analyysit joko mukautuvat kliiniseen paikkaan (esim. regressiomallissa) tai pitävät sitä ositusmuuttujana (esim. Cochran-Mantel-Haenszelin suhteellisessa riskianalyysissä).

Kaikissa analyyseissä käytetään SAS-tilastoohjelmistoa (Carey, North Carolina), R-ohjelmointikieltä (The R Project for Statistical Computing) ja East 5.3 -ohjelmistoa (Cytel Inc.).