Cryoneurolyse percutanée guidée par ultrasons pour traiter la douleur suite à un traumatisme thoracique

Les enquêteurs proposent un essai clinique pragmatique, multicentrique, randomisé, à triple insu (enquêteurs, participants, statisticiens), simulé/contrôlé par placebo, à bras parallèles, sur des sujets humains pour déterminer si la cryoneurolyse est un traitement non opioïde efficace pour la douleur suivante fractures traumatiques des côtes. Les participants seront recrutés dans 6 centres d'inscription :

• Hôpital Brigham et Women's, Boston, Massachusetts
• Clinique de Cleveland, Cleveland, Ohio
• Affaires des anciens combattants de Palo Alto, Palo Alto, Californie
• Hôpital général du Massachusetts, Boston, Massachusetts
• Université de Californie, San Diego, San Diego, Californie
• Centre médical militaire national Walter Reed, Bethesda, Maryland

Pour les personnes en âge de procréer, un échantillon d'urine sera collecté avant toute intervention d'étude pour confirmer un état non enceinte [c'est la norme pour tout traumatisme, quelle que soit la participation à l'étude]. Les participants auront un cathéter intraveineux périphérique (IV) inséré, des moniteurs non invasifs standard appliqués (brassard de tension artérielle, oxymètre de pouls, ECG à 5 dérivations) et de l'oxygène administré via un masque facial. Le midazolam et le fentanyl (IV) seront titrés pour le confort du patient selon les besoins tout au long de la procédure, tout en garantissant que les patients restent sensibles aux signaux verbaux.

Répartition des groupes de traitement (randomisation). Les participants seront répartis dans l'un des deux groupes de traitement possibles :

1. Cryoneurolyse
2. Bloc nerveux anesthésique local (Contrôle)

La randomisation sera stratifiée selon l'établissement d'inscription et la latéralité de la fracture (unilatérale ou bilatérale) dans un rapport 1 : 1 et dans des tailles de blocs choisies au hasard. Les listes de randomisation seront créées à l'aide de tableaux générés par ordinateur du logiciel d'analyse statistique par la division informatique du Département de recherche sur les résultats (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). L'attribution du groupe de traitement sera transmise aux sites d'inscription via le même système Web sécurisé (RedCap) utilisé pour collecter les paramètres de l'étude.

L'investigateur administrant l'intervention de l'étude accédera à l'affectation du groupe de traitement à l'aide du système Web sécurisé et fixera la sonde appropriée au dispositif de cryoneurolyse. Par conséquent, tous les enquêteurs, participants et personnel clinique seront masqués pour l'affectation du groupe de traitement, à la seule exception étant l'investigateur et le coordinateur qui effectuent la procédure (et n'auront pas de contact ultérieur avec le participant). Ce protocole permettra un essai randomisé, en triple insu (y compris un statisticien), simulé/contrôlé par placebo. Il est impossible de masquer les individus effectuant la procédure de cryoneurolyse car la boule de glace qui se forme à l'extrémité distale de la sonde - avec traitement actif - est bien visible aux ultrasons ; et l’absence de boule de glace pour les participants au placebo est tout aussi évidente. Il est essentiel de visualiser en permanence la sonde et le nerf cible tout au long des deux cycles de gel/dégel pour garantir que tout le diamètre du nerf est traité de manière adéquate et reste relativement immobile. Ceci ne peut pas être réalisé si les ultrasons sont désactivés pendant l'administration de protoxyde d'azote pour masquer le prestataire ; et les enquêteurs donnent la priorité à la sécurité des patients plutôt qu'au masquage du médecin administrant l'intervention.

Tous les participants seront positionnés assis ou couchés (préférence de l'enquêteur), auront un cathéter intraveineux périphérique (IV) inséré, des moniteurs non invasifs standard appliqués (brassard de tension artérielle, oxymètre de pouls, ECG à 5 dérivations) et de l'oxygène administré via un masque facial. Le midazolam et le fentanyl (IV) seront titrés pour le confort du patient, tout en garantissant que les patients restent sensibles aux signaux verbaux. Les sites de traitement seront nettoyés avec du gluconate de chlorhexidine et de l'alcool isopropylique.

Bloc nerveux périphérique. En raison de la conception pragmatique de cet essai, la participation à l'étude ne modifiera pas la pratique actuelle d'un établissement. Des exemples de blocs nerveux périphériques comprennent les blocs nerveux paravertébraux, érecteurs du rachis et dentelé antérieur utilisant un anesthésique local à action prolongée (ropivacaïne ou bupivacaïne, tous deux avec de l'épinéphrine). L'injectat via l'introducteur dépendra du groupe de traitement : pour les participants affectés au groupe cryoneurolyse (groupe expérimental), une solution saline normale sera injectée pour le bloc nerveux périphérique. Pour les participants du groupe témoin, de la ropivacaïne 0,5 % ou de la bupivacaïne 0,375 % (toutes deux avec de l'épinéphrine 1 : 400 000) seront injectées (volume déterminé par les normes de soins de l'établissement). Cela fournira un bloc nerveux placebo pour le groupe expérimental et un véritable bloc nerveux périphérique pour le groupe témoin.

Procédure de cryoneurolyse. Le nerf intercostal de chaque côte fracturée ainsi qu'une tête céphalique et une caudade seront ciblés. Par exemple, si les côtes 3 à 5 sont fracturées, les nerfs homolatéraux des niveaux thoraciques 2 à 6 recevront un traitement. À l'aide d'un transducteur linéaire ou incurvé, le nerf intercostal sera visualisé par échographie juste en dessous de chaque côte traitée immédiatement en aval de l'articulation costotransverse. Une papule cutanée d'anesthésique local sera soulevée immédiatement en dessous du transducteur pour anesthésier la peau.

Il existe plusieurs types de machines de cryoneurolyse approuvées par la FDA américaine, qui fonctionnent toutes sur le même principe de passage d'un gaz à travers un petit anneau, ce qui entraîne une chute de pression spectaculaire et une chute de température qui l'accompagne en raison de l'effet Joule-Thomson. Cette étude utilisera deux consoles différentes : les machines Epimed International (Farmers Branch, TX) et Varian Medical Systems (Palo Alto, Californie). La machine utilisée est simplement déterminée par la machine dont dispose chaque centre d'inscription.

Varian : Cette machine utilise de l'argon pour le cycle de congélation et de l'hélium pour aider à réduire la durée de la période de décongélation. Les sondes fictives ne sont pas disponibles pour ce type de machine, et donc une sonde active sera utilisée pour tous les participants. Pour les participants randomisés pour un traitement actif, la sonde placée chez le patient sera déclenchée et l'argon (et l'hélium) passera à travers la sonde puis reviendra dans la machine, et enfin évacué de la console. Pour les participants randomisés pour un traitement fictif, la sonde chez le patient ne sera tout simplement pas activée ; au lieu de cela, une deuxième sonde qui n'est pas insérée dans le patient sera déclenchée, ce qui créera les mêmes signaux visuels et auditifs que pour les participants actifs conservant la fonction masquée. L'investigateur administrant l'intervention de l'étude accédera à l'affectation du groupe de traitement à l'aide du système Web sécurisé et activera la sonde appropriée en fonction de l'affectation du groupe de traitement. Par conséquent, tous les enquêteurs, participants et personnel clinique seront masqués pour l'affectation du groupe de traitement, à la seule exception étant l'investigateur et le coordinateur non masqués qui effectuent la procédure (et n'auront pas de contact ultérieur avec le participant).

Epimed : Cette machine utilise du protoxyde d'azote pour le cycle de congélation avec un dégel passif (pas de flux de gaz). Des sondes de cryoneurolyse sont disponibles qui soit (1) font passer le protoxyde d'azote jusqu'à l'extrémité distale, induisant des températures glaciales ; ou (2) évacuer le protoxyde d'azote à l'extrémité proximale de la sonde afin qu'aucun gaz n'atteigne l'extrémité distale, ce qui n'entraîne aucun changement de température. Cette dernière est une procédure fictive puisque sans changement de température, aucune boule de glace ne se forme et donc le nerf cible n'est pas affecté. Il est important de noter que ces sondes sont d'apparence impossible à distinguer et ne seront différenciées que par un tampon d'identification sur la face inférieure du connecteur qui n'est pas visible lors de l'utilisation. L'investigateur administrant l'intervention de l'étude accédera à l'affectation du groupe de traitement à l'aide du système Web sécurisé et fixera la sonde appropriée au dispositif de cryoneurolyse. Par conséquent, tous les enquêteurs, participants et personnel clinique seront masqués pour l'affectation du groupe de traitement, à la seule exception étant l'investigateur et le coordinateur non masqués qui effectuent la procédure (et n'auront pas de contact ultérieur avec le participant).

Ces protocoles permettront un essai randomisé, en triple insu (y compris un statisticien), simulé/contrôlé par placebo. Pour les deux types d'appareils, il est impossible de masquer les individus effectuant la cryoneurolyse car la boule de glace qui se forme à l'extrémité distale de la sonde - avec traitement actif - est bien visible aux ultrasons ; et l’absence de boule de glace pour les participants factices est tout aussi claire. Il est essentiel de visualiser en permanence la sonde et le nerf cible tout au long du ou des cycles de gel/dégel pour garantir que tout le diamètre du nerf est traité de manière adéquate et reste relativement immobile. Ceci ne peut pas être réalisé si les ultrasons sont désactivés pendant l'administration de protoxyde d'azote ou d'argon dans le but de masquer le prestataire ; et nous donnons la priorité à la sécurité des patients plutôt qu'au masquage du médecin administrant l'intervention.

Les sites de cryoneurolyse seront déjà nettoyés avec du gluconate de chlorhexidine et de l'alcool isopropylique. Le nerf intercostal de chaque côte fracturée ainsi qu'une tête céphalique et une caudade seront ciblés. Par exemple, si les côtes 3 à 5 sont fracturées, les nerfs intercostaux homolatéraux 2 à 6 recevront un traitement. Le nerf intercostal sera visualisé par échographie juste en dessous de chaque côte traitée immédiatement en aval de l'articulation costotransverse. Une papule cutanée de lidocaïne sera soulevée en dessous du transducteur pour anesthésier la peau.

Un appareil portable de console de cryoneurolyse (Varian Medical Systems ou Epimed International) sera utilisé avec la sonde appropriée (active ou factice).

Varian : La sonde sera insérée à côté du nerf intercostal. Le dispositif de cryoneurolyse sera déclenché à l'aide d'un cycle d'activation à l'argon de 5,5 minutes (2 000 psi et 100 % de puissance) suivi d'un dégivrage à l'hélium de 30 secondes. La machine Varian fournit sa propre minuterie afin que le timing du cycle de gaz soit précis à la seconde près. La sonde sera retirée et ce processus sera répété pour chaque nerf intercostal supplémentaire à traiter. Pour les fractures bilatérales, l'intervention de l'étude sera répétée du côté controlatéral avec la même sonde.

Epimed : La sonde sera insérée à côté du nerf intercostal. Le dispositif de cryoneurolyse sera déclenché à l'aide de 2 cycles d'activation de gaz de 2 minutes (actif ou simulé) séparés par un dégivrage d'1 minute. Un observateur (généralement le coordinateur de la recherche) chronométrera les cycles et indiquera à l'investigateur quand les périodes de 2 et 1 minutes sont terminées pour garantir une durée de traitement adéquate. La sonde sera retirée et ce processus sera répété pour chaque nerf intercostal supplémentaire à traiter. Pour les fractures bilatérales, l'intervention de l'étude sera répétée du côté controlatéral avec la même sonde.

Cours post-traitement. Des analgésiques supplémentaires locaux standard seront utilisés en raison de la conception pragmatique de cet essai. À des fins d'analyse, tous les opioïdes seront convertis en équivalents oraux d'oxycodone. Suite à un traitement de cryoneurolyse, aucune action n’est requise de la part des patients. Par exemple, contrairement aux perfusions péridurales, il n’y a pas de pompe à perfusion à gérer ni de liquide anesthésique à reconstituer. Les patients recevront un spiromètre incitatif portatif à garder à leur chevet pendant leur admission et à la maison. Les participants seront informés de leur utilisation sur la base des directives de pratique clinique de l'American Association of Respiratory Care (AARC), puis utiliseront le spiromètre sans surveillance au moins toutes les heures.

Une fois l'étude terminée, les résultats seront envoyés par courrier électronique ou par le service postal des États-Unis à tous les participants inscrits sous forme écrite en utilisant un langage non technique (par exemple, « profane »).

Plan statistique.

Objectif principal : Déterminer l'effet de la cryoneurolyse sur les besoins en opioïdes et l'analgésie suite à une fracture traumatique des côtes.

Hypothèse 1 : La consommation cumulée d'opioïdes sera diminuée au cours des 2 premiers mois avec la cryoneurolyse par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle.

Hypothèse 2 : la douleur fracturaire sera diminuée au cours des 2 premiers mois avec la cryoneurolyse par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle (mesurée avec une échelle d'évaluation numérique).

Objectif principal (hypothèses 1 et 2). Nous évaluerons l'effet du traitement de la cryoneurolyse sur la consommation d'opioïdes (hypothèse 1) et le score de douleur moyen (hypothèse 2) en utilisant un cadre commun de test d'hypothèses. Nous conclurons que la cryoneurolyse est plus efficace par rapport au traitement standard si elle est non inférieure à la fois sur la consommation d'opioïdes et le score de douleur, et supérieure pour au moins un des critères de jugement au cours des 2 premiers mois suivant l'intervention. Aucun ajustement pour les tests multiples n'est nécessaire pour les tests de non-infériorité puisque nous exigeons une non-infériorité sur le score de douleur et les résultats de consommation d'opioïdes.

Tests de non-infériorité. Hypothèse 1 (Consommation d'opioïdes). L'hypothèse cumulative d'opioïdes est généralement distribuée de manière log-normale. Nous évaluerons donc l'effet du traitement sur la consommation cumulée d'opioïdes transformée en log à 2 mois à l'aide d'un modèle de régression linéaire. Nous testerons le NI de cryoneurolyse par rapport aux soins standard en utilisant un test unilatéral en supposant un alpha de 0,025 et un delta NI de 1,2 pour le rapport des moyennes géométriques (traitement/placebo). Tous les opioïdes seront convertis en équivalents oraux d'oxycodone.

Hypothèse 2 (score de douleur moyen). Nous testerons la non-infériorité (NI) de la cryoneurolyse par rapport aux soins standard en utilisant des tests unilatéraux et en supposant un alpha unilatéral de 0,025. Le principal résultat de la douleur sera l'aire sous la courbe (AUC) des scores de douleur « moyens » du patient au cours des 2 premiers mois (60 jours ; AUC-60). Pour ce résultat, le delta de non-infériorité (NI) sera un rapport des moyennes géométriques de 1,2 dans l'AUC-60. Étant donné que l'AUC-60 devrait être asymétrique et également avoir une certaine proportion de valeurs nulles, nous estimerons l'effet du traitement à l'aide d'un test t à 2 échantillons sur la transformation logarithmique (AUC-60 + 1).177 La non-infériorité sera conclue si l'intervalle de confiance supérieur à 95 % du rapport des moyennes géométriques est inférieur au delta NI, avec une valeur P rapportée à l'aide d'un test NI unilatéral [formule spécifique incluse dans la soumission IRB mais format non activé dans ce registre ].

Tests de supériorité. Si NI est trouvé à la fois sur la douleur et la consommation d'opioïdes, nous testerons la supériorité sur chacun de la consommation cumulée d'opioïdes et de la douleur moyenne AUC-60 à l'aide de tests unilatéraux (en utilisant les analyses primaires spécifiées ci-dessus) avec un alpha global unilatéral de 0,025. Puisqu'il existe 2 tests de supériorité, nous appliquerons une correction de Holm-Bonferroni et utiliserons un critère de signification de 0,025/2 pour la plus petite valeur P et de 0,025 pour la plus grande. Des tests similaires seront effectués pour les analyses de sensibilité du score de douleur. La cryoneurolyse sera conclue plus efficace dans la gestion de la douleur que les soins standard, et l'hypothèse nulle commune sera rejetée, si elle est jugée supérieure au moins sur le score de douleur ou la consommation d'opioïdes et au moins non inférieure sur les deux.

Résultats de la douleur secondaire au cours des 60 premiers jours. Pour chacun des scores de douleur moyen, actuel, moindre et pire, nous effectuerons toutes les analyses décrites ci-dessus pour le score de douleur moyen, ainsi que 1) évaluer l'interaction traitement-temps dans un modèle linéaire à effets mixtes en utilisant toutes les mesures au fil du temps. , et 2) estimer et rapporter l'effet du traitement à chaque instant tout en contrôlant l'erreur de type I à travers les instants au sein de chaque variable de résultat à l'aide de la procédure Holm-Bonferroni.

Analyses de sensibilité pour la méthodologie du score de douleur moyen. En plus d'analyser l'ASC, nous évaluerons l'effet du traitement sur les scores de douleur « moyens » des patients au fil du temps en utilisant un modèle linéaire à effets mixtes en supposant une structure de corrélation autorégressive (AR[1]) entre les scores du même individu au fil du temps. Les facteurs seront l'intervention, le temps (catégorique) et le score de douleur moyen de base. Nous testerons ensuite la non-infériorité avec un test t unilatéral dans lequel le numérateur est l'effet de traitement estimé moins le delta NI de 1 point et le dénominateur est l'erreur type de l'effet de traitement estimé. Dans une autre analyse de sensibilité, nous utiliserons un modèle de probabilité proportionnelle à effets mixtes avec une structure de corrélation autorégressive pour évaluer l'effet du traitement sur le score de douleur en tant que résultat ordinal.

Objectifs secondaires : Déterminer l'effet de la cryoneurolyse sur le fonctionnement physique et émotionnel et la douleur chronique suite à une fracture traumatique des côtes.

Hypothèse 3 : Le volume inspiratoire volontaire maximum sera amélioré dans les 2 premiers mois avec la cryoneurolyse par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle (mesurée avec un spiromètre incitatif).

Hypothèse 4 : Le fonctionnement physique et émotionnel sera amélioré au cours des 2 premiers mois avec la cryoneurolyse par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle (mesurée avec le domaine d'interférence du Brief Pain Inventory).

Hypothèse 5 : L'incidence et l'intensité de la douleur chronique seront diminuées à 6 et 12 mois avec la cryoneurolyse par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle (mesurée avec une échelle d'évaluation numérique).

Hypothèse 6 : L'incidence des complications pulmonaires sera diminuée au cours de la première année avec la cryoneurolyse par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle.

Hypothèse 3 (Volume inspiré volontaire maximum). L'effet de l'intervention sur la zone du patient sous la courbe (AUC-60) du volume inhalé volontaire maximum sera évalué à l'aide d'un test t bilatéral ou d'un test de somme de rangs de Wilcoxon (avec des résultats présentés sous forme de différence médiane (IC à 95 % )), selon le cas. Deuxièmement, nous utiliserons un modèle linéaire à effets mixtes en supposant une structure de corrélation autorégressive (AR[1]) sur la même période de temps, avec des effets fixes pour le traitement, la durée et le volume inhalé volontaire maximum de base. Nous analyserons plus en détail les résultats sur l'ensemble des 12 premiers mois dans un modèle linéaire à effets mixtes et comparerons également les groupes de traitement à chaque instant, en contrôlant l'erreur de type I comme spécifié dans l'objectif principal sous « Résultats secondaires de la douleur au cours des 60 premiers jours ».

Hypothèse 4 (Fonctionnement physique et émotionnel). Le fonctionnement physique et émotionnel des patients sera évalué à l'aide du domaine d'interférence du Brief Pain Inventory (BPI), et l'effet de l'intervention sera évalué au cours des 2 premiers mois comme dans les hypothèses 2 et 3 - en utilisant l'ASC du patient comme analyse principale. et un modèle mixte linéaire ajustant le score de base du domaine BPI-Interférence comme secondaire. Nous analyserons plus en détail les résultats sur l'ensemble des 12 premiers mois dans un modèle linéaire à effets mixtes et comparerons également les groupes de traitement à chaque instant, en contrôlant l'erreur de type I comme spécifié dans l'objectif principal sous « Résultats secondaires de la douleur au cours des 60 premiers jours ».

Hypothèse 5 (Douleur chronique). L'effet de l'intervention sur la douleur maximale/pire (échelle ordinale) ressentie par les patients à chacun des 6 et 12 mois sera évalué par des tests de somme de rangs de Wilcoxon distincts à chaque instant, l'effet du traitement étant estimé comme une différence médiane (95 % CI). De plus, une analyse de régression logistique à cotes proportionnelles ajustée au site clinique sera effectuée pour chaque point dans le temps. Deuxièmement, l'effet de l'intervention sur la présence de toute douleur (binaire - oui/non) à 6 et 12 mois sera évalué à l'aide d'analyses du chi carré et du risque relatif (IC à 95 %), ainsi que de Cochran-Mantel- Tests Haenszel stratifiés par site clinique.

Hypothèse 6 (Complications pulmonaires). Les complications pulmonaires seront un composite d'hypoxie, de pneumonie, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, d'embolie pulmonaire, d'aspiration, de pneumothorax et d'empyème mesurés au cours des 12 premiers mois. Le résultat sera la proportion de patients présentant au moins une des complications distinctes commençant après l'intervention ; l'effet du traitement sera analysé à l'aide d'analyses du chi carré et du risque relatif (IC à 95 %), ainsi que des tests Cochran-Mantel-Haenszel stratifiés par site clinique. Nous rapporterons de manière descriptive les incidences et l'effet du traitement sur chaque composante individuelle du résultat composite et, lorsque cela est possible, analyserons l'effet de l'effet du traitement sur chaque composante en tant qu'analyse tertiaire (exploratoire - aucune inférence ne sera faite).

Contrôle des erreurs de type I à l’échelle de l’étude. Nous utiliserons une procédure de contrôle parallèle pour contrôler l'erreur de type I à l'échelle de l'étude à 0,05. Pour cette procédure, nous avons donc hiérarchisé (a priori) les résultats de l'étude en 7 ensembles ordonnés (ci-dessous). L'analyse se déroulera dans cet ordre, et les tests passeront par chaque « porte » jusqu'à l'ensemble suivant si et seulement si au moins un résultat de l'ensemble actuel devient significatif. Le niveau de signification pour chaque ensemble sera de 0,05 fois une pénalité cumulée pour les résultats non significatifs dans les ensembles précédents (c'est-à-dire un « facteur de gain de rejet » égal au produit cumulé de la proportion de tests significatifs dans les ensembles précédents). Au sein d'un ensemble, une procédure de comparaison multiple (correction Holm-Bonferroni) sera utilisée selon les besoins pour contrôler l'erreur de type I au niveau approprié. Bien que le premier ensemble représente les tests d'hypothèse conjoints unilatéraux pour la non-infériorité et la supériorité à alpha = 0,025, sans modifier le test d'hypothèse conjoint, nous utiliserons le niveau alpha bilatéral correspondant de 0,05 pour le contrôle d'accès, car tous les autres ensembles impliquent 2- tests de queue. Certains des résultats répertoriés dans le tableau de contrôle sont des évaluations globales sur des mesures répétées. Comme détaillé dans les méthodes statistiques, les effets du traitement peuvent également être évalués à des moments individuels. De telles évaluations se dérouleront conformément au cadre de contrôle de sorte que 1) l'erreur de type I sera contrôlée lors de mesures répétées, et 2) aucune inférence ne sera faite sur des variables de résultat qui sont exclues des tests/inférences formels en raison des résultats du contrôle.

Procédure de contrôle d'accès parallèle Ensembles : Délai... Obligatoire pour passer à l'ensemble suivant

1. H1/H2 - Hypothèse articulaire - opioïdes et douleur Nécessite : NI les deux, Supériorité sur au moins une : 2 mois... Rejeter l'articulation H0 (1 test articulaire)
2. H3 - Volume inhalé volontaire maximum H4 - Sous-échelle d'interférence BPI : 2 mois... Signification sur l'un ou l'autre résultat
3. H5 - Douleur chronique : (1) incidence et (2) douleur la plus intense : 6 mois... Signification sur l'un ou l'autre résultat
4. H6 - Complications pulmonaires : 12 mois... Signification sur l'un ou l'autre résultat
5. H5 - Douleur chronique : (1) incidence et (2) pire douleur : 12 mois... N'est pas applicable

DÉTERMINATION DE LA TAILLE DE L’ÉCHANTILLON

Justification de la taille de l’échantillon et analyses de puissance. Les calculs de la taille de l'échantillon et les analyses de puissance pour l'étude complète ont été éclairés par les estimations de l'essai pilote. Nous prévoyons d'avoir au moins 90 % de puissance pour rejeter le test d'hypothèse commune pour l'objectif principal.

Opioïdes. Dans l’étude pilote (N = 10), la médiane [quartiles] de consommation cumulée d’opioïdes sur 60 jours était de 85 [0, 126] dans le groupe témoin et de 0 [0, 9] dans le groupe de traitement. Le rapport des moyennes géométriques [IC à 95 %] était de 0,09 [0,00, 9,61], ce qui indique une réduction relative observée de 91 % de la consommation cumulée d'opioïdes à 60 jours. Nous avons observé un coefficient de variation (CV) de 1,4. Non-infériorité : sur la base des données de nos centres d'inscription, nous estimons que le ratio global de patients polytraumatisés par rapport aux patients non polytraumatisés sera d'environ 60 :40. Nous nous attendons à ce que l'effet sur la consommation d'opioïdes dans les cas non polytraumatisés soit beaucoup plus élevé que chez les patients polytraumatisés. Dans notre étude pilote nous avons observé un rapport des moyennes géométriques de 0,1 (traitement/placebo) à 2 mois. En supposant qu’il n’y ait pas de véritable différence dans la consommation d’opioïdes chez les patients polytraumatisés (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 1) et en supposant que le rapport entre les cas polytraumatiques et les cas non polytraumatiques serait de 60 : 40, le rapport moyen géométrique pondéré serait de 0,4. En supposant un rapport de moyenne géométrique de 0,58, un delta NI de 1,2, un alpha unilatéral de 0,025 et un CV de 1,4, nous aurions 95,5 % de puissance pour rejeter l'hypothèse nulle. Supériorité : un échantillon de 60 patients dans chaque groupe donnerait une puissance de 95,1 % pour détecter un rapport de moyenne géométrique de 0,46 (traitement/placebo), en supposant un CV de 1,4 et un alpha unilatéral de 0,0125. Nous inscrirons jusqu'à 50 participants supplémentaires pour permettre les abandons entre l'inscription et la randomisation. Par conséquent, un total maximum de 170 participants seront inscrits.

Douleur. Dans l’étude pilote (N = 10), les [quartiles] médians des scores de douleur de l’ASC de 2 à 60 jours étaient de 30 [4, 57] pour la cryoanalgésie et de 263 [226, 336] pour le contrôle, avec une différence de moyenne (95 % IC) de -262 (-413, -112) et un rapport des moyennes géométriques (IC à 95 %) de 0,06 (0,01, 0,41), indiquant une réduction relative en pourcentage observée de 94 % de la douleur de l'ASC sur 60 jours. Le coefficient de variation (CV) de l'ASC transformée en log était de 1,23. Non-infériorité : en supposant un véritable rapport des moyennes géométriques de l'ASC-60 de 0,62, un delta NI de 1,2, un alpha unilatéral de 0,025 et un CV de 1,2, une taille d'échantillon de 60 patients par groupe donnerait une puissance de 95,6 % pour détecter la non-infériorité. Supériorité : un échantillon de 60 patients dans chaque groupe donnerait une puissance de 95,3 % pour détecter un rapport de moyenne géométrique de 0,52, en supposant un CV de 1,2 et un alpha unilatéral de 0,0125. Avec la même taille d'échantillon, nous aurions 92 % de puissance pour détecter une diminution de 1,3 points du score de douleur dans un modèle linéaire à effets mixtes (analyse de sensibilité) en supposant une différence moyenne de 0, alpha unilatéral de 0,0125, corrélation intraclasse (ICC ) de 0,63, un écart type de 2,5 et une taille moyenne de grappe (nombre de mesures par sujet) de 10.

Puissance pour les tests d’hypothèses conjointes. Nous aurons 90 % de pouvoir pour rejeter l’hypothèse nulle commune ; par exemple, puissance de 95 % pour la supériorité sur la douleur multipliée par puissance de 96 % pour l'IN sur les opioïdes = 91 %, en supposant l'indépendance.

Cas de polytraumatismes (%) Cas de polytraumatismes - géom. ratio moyen (traitement/placebo) Cas non polytraumatiques (%) Cas non polytraumatiques - géom. rapport moyen(traitement/placebo) Rapport moyen géométrique pondéré Puissance 80 1 20 0,1 0,63 90 % 80 1 20 0,3 0,78 59 % 80 1 20 0,5 0,87 37 % 60 1 40 0,1 0,40 >99,99 % 60 1 40 0,3 0,62 91. 4% 60 1 40 0,5 0,75 65,8%

Données manquantes. Pour ces données manquantes, nous utiliserons l'intention de traiter et l'imputation multiple (imputation multiple pour les équations chaînées [MICE]) en utilisant des données sur toutes les données de référence et de résultats observées.

Réestimation de la taille de l’échantillon. Lors de l'analyse intermédiaire (c'est-à-dire 50 % de l'effectif maximum), nous estimerons le CV et réestimerons la taille de l'échantillon requise. Toutes les analyses seront soit ajustées en fonction du site clinique (par exemple, dans un modèle de régression), soit considérées comme une variable de stratification (par exemple, dans une analyse de risque relatif Cochran-Mantel-Haenszel).

Le logiciel statistique SAS (Carey, Caroline du Nord), le langage de programmation R (The R Project for Statistical Computing) et le logiciel East 5.3 (Cytel Inc.) seront utilisés pour toutes les analyses.