Crioneurolisi percutanea guidata da ultrasuoni per il trattamento del dolore conseguente a un trauma toracico

I ricercatori propongono uno studio clinico pragmatico, multicentrico, randomizzato, in triplo mascheramento (investigatori, partecipanti, statistici), controllato con procedura simulata/placebo, a bracci paralleli, su soggetti umani per determinare se la crioneurolisi è un trattamento efficace non oppioide per il dolore conseguente fratture costali traumatiche. I partecipanti verranno reclutati in 6 centri di iscrizione:

• Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
• Clinica Cleveland, Cleveland, Ohio
• Affari dei veterani di Palo Alto, Palo Alto, California
• Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
• Università della California, San Diego, San Diego, California
• Centro medico militare nazionale Walter Reed, Bethesda, Maryland

Per i soggetti in età fertile, verrà raccolto un campione di urina prima di qualsiasi intervento nello studio per confermare uno stato di non gravidanza [questo è standard per qualsiasi trauma indipendentemente dalla partecipazione allo studio]. Ai partecipanti verrà inserito un catetere endovenoso periferico (IV), verranno applicati monitor non invasivi standard (bracciale per la pressione sanguigna, pulsossimetro, ECG a 5 derivazioni) e ossigeno somministrato tramite una maschera facciale. Midazolam e fentanil (IV) saranno titolati per il comfort del paziente secondo necessità durante tutta la procedura, garantendo al tempo stesso che i pazienti rimangano reattivi ai segnali verbali.

Assegnazione del gruppo di trattamento (randomizzazione). I partecipanti verranno assegnati a uno dei due possibili gruppi di trattamento:

1. Crioneurolisi
2. Blocco nervoso anestetico locale (controllo)

La randomizzazione sarà stratificata arruolando l'istituto e la lateralità della frattura (unilaterale vs. bilaterale) in un rapporto 1: 1 e in blocchi di dimensioni scelte casualmente. Gli elenchi di randomizzazione verranno creati utilizzando tabelle generate al computer dal software di analisi statistica dalla divisione informatica del Dipartimento di ricerca sui risultati (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). L'assegnazione del gruppo di trattamento verrà trasmessa ai siti di arruolamento tramite lo stesso sistema sicuro basato sul web (RedCap) utilizzato per raccogliere gli endpoint dello studio.

Lo sperimentatore che amministra l'intervento dello studio accederà all'assegnazione del gruppo di trattamento utilizzando il sistema sicuro basato sul web e collegherà la sonda appropriata al dispositivo di crioneurolisi. Pertanto, a tutti i ricercatori, ai partecipanti e al personale clinico non sarà consentito l'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione del ricercatore e del coordinatore che eseguono la procedura (e non avranno contatti successivi con il partecipante). Questo protocollo consentirà uno studio randomizzato, in triplo mascheramento (compreso lo statistico), controllato con placebo. È impossibile mascherare le persone che eseguono la procedura di crioneurolisi perché la palla di ghiaccio che si forma all'estremità distale della sonda, con trattamento attivo, è chiaramente visibile agli ultrasuoni; e la mancanza di una palla di ghiaccio per i partecipanti al placebo è altrettanto chiara. È essenziale visualizzare continuamente la sonda e il nervo bersaglio durante i due cicli di congelamento/scongelamento per garantire che l'intero diametro del nervo sia adeguatamente trattato e rimanga relativamente immobile. Ciò non può essere ottenuto se gli ultrasuoni vengono disattivati ​​durante la somministrazione di protossido di azoto per mascherare l'erogatore; e gli investigatori danno priorità alla sicurezza del paziente rispetto al mascheramento del medico che somministra l'intervento.

Tutti i partecipanti saranno posizionati seduti o proni (preferenza dello sperimentatore), avranno inserito un catetere endovenoso periferico (IV), applicati monitor non invasivi standard (bracciale per la pressione sanguigna, pulsossimetro, ECG a 5 derivazioni) e ossigeno somministrato tramite una maschera facciale. Midazolam e fentanil (IV) saranno titolati per il comfort del paziente, garantendo al tempo stesso che i pazienti rimangano reattivi ai segnali verbali. I siti di trattamento verranno puliti con clorexidina gluconato e alcol isopropilico.

Blocco dei nervi periferici. A causa del design pragmatico di questo studio, la partecipazione allo studio non modificherà la pratica attuale di un'istituzione. Esempi di blocchi dei nervi periferici comprendono i blocchi dei nervi paravertebrali, del piano erettore della colonna vertebrale e dei nervi anteriori del dentato utilizzando un anestetico locale a lunga durata d'azione (ropivacaina o bupivacaina, entrambi con epinefrina). L'iniettato attraverso l'introduttore dipenderà dal gruppo di trattamento: per i partecipanti assegnati al gruppo di crioneurolisi (gruppo sperimentale), verrà iniettata soluzione salina normale per il blocco dei nervi periferici. Per i partecipanti del gruppo di controllo, verrà iniettata ropivacaina 0,5% o bupivacaina 0,375% (entrambe con epinefrina 1:400.000) (volume determinato dallo standard di cura istituzionale). Ciò fornirà un blocco nervoso placebo per il gruppo sperimentale e un effettivo blocco nervoso periferico per il gruppo di controllo.

Procedura di crioneurolisi. Verrà preso di mira il nervo intercostale di ciascuna costola fratturata insieme a un nervo cefalico e uno caudale. Ad esempio, se le costole 3-5 sono fratturate, i nervi ipsilaterali per i livelli toracici 2-6 riceveranno il trattamento. Utilizzando un trasduttore lineare o curvo, il nervo intercostale verrà visualizzato utilizzando gli ultrasuoni appena sotto ciascuna costola trattata, immediatamente distale all'articolazione costo-trasversale. Un pomfo cutaneo di anestetico locale verrà sollevato immediatamente sotto il trasduttore per anestetizzare la pelle.

Esistono diversi tipi di macchine per crioneurolisi approvate dalla FDA statunitense, tutte funzionano secondo lo stesso principio di un gas che viene fatto passare attraverso un piccolo anello, con conseguente drastica caduta di pressione e conseguente caduta di temperatura dovuta all'effetto Joule-Thomson. Questo studio utilizzerà due diverse console: le macchine Epimed International (Farmers Branch, TX) e Varian Medical Systems (Palo Alto, CA). La macchina da utilizzare dipende semplicemente dalla macchina che ogni centro di registrazione ha a sua disposizione.

Varian: questa macchina utilizza argon per il ciclo di congelamento ed elio per ridurre la durata del periodo di scongelamento. Le sonde fittizie non sono disponibili per questo tipo di macchina e pertanto verrà utilizzata una sonda attiva per tutti i partecipanti. Per i partecipanti randomizzati al trattamento attivo, la sonda posizionata nel paziente verrà attivata e l'argon (e l'elio) passeranno attraverso la sonda, quindi nuovamente nella macchina e infine scaricati dalla console. Per i partecipanti randomizzati al trattamento fittizio, la sonda nel paziente semplicemente non verrà attivata; verrà invece attivata una seconda sonda non inserita nel paziente che creerà gli stessi segnali visivi e uditivi dei partecipanti attivi mantenendo la caratteristica mascherata. Lo sperimentatore che amministra l'intervento dello studio accederà all'assegnazione del gruppo di trattamento utilizzando il sistema sicuro basato sul web e attiverà la sonda corretta in base all'assegnazione del gruppo di trattamento. Pertanto, tutti i ricercatori, i partecipanti e il personale clinico saranno mascherati rispetto all'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione del ricercatore e del coordinatore non mascherati che eseguono la procedura (e non avranno successivi contatti con il partecipante).

Epimed: questa macchina utilizza protossido di azoto per il ciclo di congelamento con disgelo passivo (nessun flusso di gas). Sono disponibili sonde per crioneurolisi che (1) fanno passare il protossido di azoto all'estremità distale inducendo temperature di congelamento; oppure (2) sfiatare il protossido di azoto all'estremità prossimale della sonda in modo che nessun gas raggiunga l'estremità distale, con conseguente assenza di variazioni di temperatura. Quest'ultima è una procedura fittizia poiché senza la variazione di temperatura non si forma alcuna palla di ghiaccio e quindi il nervo bersaglio non viene interessato. È importante sottolineare che queste sonde hanno un aspetto indistinguibile e saranno differenziate solo da un timbro identificativo sul lato inferiore del connettore che non è visibile durante l'uso. Lo sperimentatore che amministra l'intervento dello studio accederà all'assegnazione del gruppo di trattamento utilizzando il sistema sicuro basato sul web e collegherà la sonda appropriata al dispositivo di crioneurolisi. Pertanto, tutti i ricercatori, i partecipanti e il personale clinico saranno mascherati rispetto all'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione del ricercatore e del coordinatore non mascherati che eseguono la procedura (e non avranno successivi contatti con il partecipante).

Questi protocolli consentiranno uno studio randomizzato, in triplo mascheramento (compreso lo statistico), controllato con placebo. Per entrambi i tipi di macchine è impossibile mascherare le persone che eseguono la procedura di crioneurolisi perché la palla di ghiaccio che si forma all'estremità distale della sonda, con trattamento attivo, è chiaramente visibile agli ultrasuoni; e la mancanza di una palla di ghiaccio per i partecipanti simulati è altrettanto chiara. È essenziale visualizzare continuamente la sonda e il nervo target durante il/i ciclo/i di congelamento/scongelamento per garantire che l'intero diametro del nervo sia adeguatamente trattato e rimanga relativamente immobile. Ciò non può essere ottenuto se gli ultrasuoni vengono disattivati ​​durante la somministrazione di protossido di azoto o argon nel tentativo di mascherare l'erogatore; e diamo priorità alla sicurezza del paziente rispetto al mascheramento del medico che esegue l'intervento.

I siti di crioneurolisi saranno già puliti con clorexidina gluconato e alcol isopropilico. Verrà preso di mira il nervo intercostale di ciascuna costola fratturata insieme a un nervo cefalico e uno caudale. Ad esempio, se le costole 3-5 sono fratturate, i nervi intercostali ipsilaterali 2-6 riceveranno il trattamento. Il nervo intercostale verrà visualizzato utilizzando gli ultrasuoni appena sotto ciascuna costola trattata, immediatamente distalmente all'articolazione costotrasversa. Un ponfo cutaneo di lidocaina verrà sollevato sotto il trasduttore per anestetizzare la pelle.

Verrà utilizzato un dispositivo portatile per console di crioneurolisi (Varian Medical Systems o Epimed International) con la sonda appropriata (attiva o simulata).

Varian: la sonda verrà inserita adiacente al nervo intercostale. Il dispositivo di crioneurolisi verrà attivato utilizzando 1 ciclo di attivazione dell'argon di 5,5 minuti (2000 psi e potenza al 100%) seguito da uno scongelamento con elio di 30 secondi. La macchina Varian è dotata di un proprio timer in modo che i tempi del ciclo del gas siano precisi al secondo. La sonda verrà ritirata e questo processo verrà ripetuto per ogni ulteriore nervo intercostale da trattare. Per le fratture bilaterali, l'intervento in studio verrà ripetuto sul lato controlaterale con la stessa sonda.

Epimed: la sonda verrà inserita adiacente al nervo intercostale. Il dispositivo di crioneurolisi verrà attivato utilizzando 2 cicli di attivazione del gas di 2 minuti (attivo o simulato) separati da uno scongelamento di 1 minuto. Un osservatore (solitamente il coordinatore della ricerca) cronometra i cicli e indica allo sperimentatore quando i periodi di 2 e 1 minuto si sono conclusi per garantire un'adeguata durata del trattamento. La sonda verrà ritirata e questo processo verrà ripetuto per ogni ulteriore nervo intercostale da trattare. Per le fratture bilaterali, l'intervento in studio verrà ripetuto sul lato controlaterale con la stessa sonda.

Corso post-trattamento. Verranno utilizzati analgesici supplementari locali standard a causa del disegno pragmatico di questo studio. A fini di analisi, tutti gli oppioidi verranno convertiti in equivalenti orali di ossicodone. Dopo un trattamento di crioneurolisi, non è richiesta alcuna azione da parte dei pazienti. Ad esempio, a differenza delle infusioni epidurali, non è necessaria alcuna pompa di infusione da gestire o fluido anestetico da reintegrare. Ai pazienti verrà fornito uno spirometro incentivante portatile da tenere al capezzale sia durante il ricovero che a casa. I partecipanti verranno istruiti sul loro utilizzo in base alle linee guida di pratica clinica dell'American Association of Respiratory Care (AARC), quindi utilizzeranno lo spirometro senza supervisione almeno ogni ora.

Una volta completato lo studio, i risultati verranno inviati per posta elettronica o tramite il servizio postale degli Stati Uniti a tutti i partecipanti iscritti in forma scritta utilizzando un linguaggio non tecnico (ad esempio "laico").

Piano statistico.

Obiettivo primario: determinare l'effetto della crioneurolisi sul fabbisogno di oppioidi e sull'analgesia in seguito a frattura costale traumatica.

Ipotesi 1: il consumo cumulativo di oppioidi sarà ridotto nei primi 2 mesi con la crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e consueta.

Ipotesi 2: il dolore da frattura diminuirà entro i primi 2 mesi con la crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata con una scala di valutazione numerica).

Obiettivo Primario (Ipotesi 1 e 2). Stimeremo l'effetto del trattamento della crioneurolisi sul consumo di oppioidi (Ipotesi 1) e sul punteggio medio del dolore (Ipotesi 2) utilizzando un quadro congiunto di verifica delle ipotesi. Concluderemo che la crioneurolisi è più efficace rispetto allo standard di cura se non è inferiore sia al consumo di oppioidi che al punteggio del dolore e superiore per almeno uno dei risultati durante i primi 2 mesi dopo l'intervento. Non è necessario alcun aggiustamento per test multipli per i test di non inferiorità poiché richiediamo la non inferiorità sia sul punteggio del dolore che sugli esiti sul consumo di oppioidi.

Test di non inferiorità. Ipotesi 1 (consumo di oppioidi). L'assunzione cumulativa di oppioidi è tipicamente distribuita in modo lognormale. Valuteremo quindi l'effetto del trattamento sul consumo cumulativo di oppioidi trasformato in log a 2 mesi utilizzando un modello di regressione lineare. Testeremo l'NI della crioneurolisi secondo lo standard di cura utilizzando un test a una coda assumendo un alfa di 0,025 e un delta NI di 1,2 per il rapporto delle medie geometriche (trattamento/placebo). Tutti gli oppioidi verranno convertiti in equivalenti orali di ossicodone.

Ipotesi 2 (punteggio medio del dolore). Verificheremo la non inferiorità (NI) della crioneurolisi rispetto allo standard di cura utilizzando test a una coda e assumendo un alfa a una coda di 0,025. L'esito del dolore primario sarà l'area sotto la curva (AUC) dei punteggi del dolore "medi" del paziente durante i primi 2 mesi (60 giorni; AUC-60). Per questo risultato il delta di non inferiorità (NI) sarà un rapporto delle medie geometriche di 1,2 nell'AUC-60. Poiché si prevede che l'AUC-60 sia distorta e abbia anche una certa proporzione di valori pari a zero, stimeremo l'effetto del trattamento con un t-test a 2 campioni sul log trasformato (AUC-60 + 1).177 La non inferiorità verrà conclusa se l'intervallo di confidenza superiore al 95% del rapporto delle medie geometriche è inferiore al delta NI, con il valore P riportato utilizzando un test NI a una coda [formula specifica inclusa nella richiesta IRB ma formato non abilitato in questo registro ].

Test di superiorità. Se l'NI viene riscontrato sia sul dolore che sull'uso di oppioidi, testeremo la superiorità su ciascuno dei consumi cumulativi di oppioidi e del dolore medio AUC-60 utilizzando test a una coda (utilizzando le analisi primarie specificate sopra) con un alfa a una coda complessivo di 0,025. Poiché ci sono 2 test per la superiorità, applicheremo una correzione di Holm-Bonferroni e utilizzeremo un criterio di significatività di 0,025/2 per il valore P più piccolo e 0,025 per quello più grande. Test simili saranno condotti per le analisi di sensibilità per il punteggio del dolore. Si concluderà che la crioneurolisi è più efficace nella gestione del dolore rispetto alle cure standard e l’ipotesi nulla congiunta verrà rifiutata, se ritenuta superiore almeno sul punteggio del dolore o sul consumo di oppioidi e almeno non inferiore su entrambi.

Esiti del dolore secondario nei primi 60 giorni. Per ciascuno dei punteggi del dolore medio, attuale, minimo e peggiore condurremo tutte le analisi sopra descritte per il punteggio del dolore medio, oltre a 1) valutare l'interazione trattamento per tempo in un modello lineare a effetti misti utilizzando tutte le misurazioni nel tempo e 2) stimare e riportare l'effetto del trattamento in ciascun punto temporale controllando l'errore di tipo I attraverso i punti temporali all'interno di ciascuna variabile di risultato utilizzando la procedura Holm-Bonferroni.

Analisi di sensibilità per la metodologia del punteggio del dolore medio. Oltre ad analizzare l'AUC, valuteremo l'effetto del trattamento sui punteggi del dolore "medi" del paziente nel tempo utilizzando un modello lineare a effetti misti assumendo una struttura di correlazione autoregressiva (AR[1]) tra i punteggi dello stesso individuo nel tempo. I fattori saranno l'intervento, il tempo (categoriale) e il punteggio medio del dolore al basale. Verificheremo quindi la non inferiorità con un test t a una coda in cui il numeratore è l'effetto del trattamento stimato meno il delta NI di 1 punto e il denominatore è l'errore standard dell'effetto del trattamento stimato. In un'altra analisi di sensibilità, utilizzeremo un modello a probabilità proporzionali a effetti misti con una struttura di correlazione autoregressiva per valutare l'effetto del trattamento sul punteggio del dolore come risultato ordinale.

Obiettivi secondari: determinare l'effetto della crioneurolisi sul funzionamento fisico ed emotivo e sul dolore cronico conseguente a una frattura costale traumatica.

Ipotesi 3: Il massimo volume inspiratorio volontario sarà migliorato entro i primi 2 mesi con crioneurolisi rispetto all'analgesia usuale e consueta (misurata con uno spirometro incentivante).

Ipotesi 4: Il funzionamento fisico ed emotivo migliorerà entro i primi 2 mesi con la crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e abituale (misurata con il dominio di interferenza del breve inventario del dolore).

Ipotesi 5: L'incidenza e l'intensità del dolore cronico diminuiranno a 6 e 12 mesi con la crioneurolisi rispetto all'analgesia usuale e consueta (misurata con una scala di valutazione numerica).

Ipotesi 6: L'incidenza delle complicanze polmonari sarà ridotta nel primo anno con la crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e consueta.

Ipotesi 3 (Volume massimo inspirato volontario). L'effetto dell'intervento sull'area del paziente sotto la curva (AUC-60) del volume inalato volontario massimo sarà valutato utilizzando un test t a 2 code o un test della somma dei ranghi di Wilcoxon (con i risultati presentati come differenza mediana (IC al 95%) )), a seconda dei casi. Successivamente utilizzeremo un modello lineare a effetti misti assumendo una struttura di correlazione autoregressiva (AR[1]) nello stesso periodo di tempo, con effetti fissi per trattamento, tempo e volume massimo inalato volontario al basale. Analizzeremo ulteriormente i risultati durante tutti i primi 12 mesi in un modello lineare a effetti misti e confronteremo anche i gruppi di trattamento in ogni momento, controllando l'errore di tipo I come specificato nell'obiettivo primario in "Risultati del dolore secondario nei primi 60 giorni".

Ipotesi 4 (Funzionamento fisico ed emotivo). Il funzionamento fisico ed emotivo dei pazienti sarà valutato utilizzando il dominio di interferenza del Brief Pain Inventory (BPI) e l'effetto dell'intervento sarà valutato nei primi 2 mesi come nelle Ipotesi 2 e 3 - utilizzando l'AUC del paziente come analisi primaria e un modello misto lineare che aggiusta il punteggio del dominio di interferenza BPI al basale come secondario. Analizzeremo ulteriormente i risultati durante tutti i primi 12 mesi in un modello lineare a effetti misti e confronteremo anche i gruppi di trattamento in ogni momento, controllando l'errore di tipo I come specificato nell'obiettivo primario in "Risultati del dolore secondario nei primi 60 giorni".

Ipotesi 5 (Dolore cronico). L'effetto dell'intervento sul dolore massimo/peggiore (scala ordinale) sperimentato dai pazienti a 6 e 12 mesi sarà valutato mediante test separati di somma dei ranghi di Wilcoxon in ciascun momento, con l'effetto del trattamento stimato come differenza mediana (95% CI). Inoltre, per ciascun punto temporale verrà condotta un'analisi di regressione logistica delle probabilità proporzionali aggiustata per il sito clinico. In secondo luogo, l'effetto dell'intervento sulla presenza di qualsiasi dolore (binario - sì/no) a ciascuno dei 6 e 12 mesi sarà valutato utilizzando l'analisi chi-quadrato e il rischio relativo (IC al 95%), nonché Cochran-Mantel- Test di Haenszel stratificati per sito clinico.

Ipotesi 6 (Complicanze polmonari). Le complicanze polmonari saranno un insieme di ipossia, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, aspirazione, pneumotorace ed empiema misurati durante i primi 12 mesi. Il risultato sarà la percentuale di pazienti che sperimentano almeno una delle complicanze distinte che iniziano dopo l'intervento; l'effetto del trattamento sarà analizzato utilizzando l'analisi chi-quadrato e il rischio relativo (IC al 95%), nonché i test Cochran-Mantel-Haenszel stratificati per sito clinico. Riporteremo in modo descrittivo l'incidenza e l'effetto del trattamento su ogni singolo componente del risultato composito e, ove possibile, analizzeremo l'effetto dell'effetto del trattamento su ciascun componente come analisi terziaria (esplorativa - non verrà fatta alcuna inferenza).

Controllo degli errori di tipo I a livello di studio. Utilizzeremo una procedura di gatekeeping parallela per controllare l'errore di tipo I a livello di studio a 0,05. Per questa procedura abbiamo quindi dato priorità (a priori) ai risultati dello studio in 7 serie ordinate (di seguito). L'analisi procederà in quest'ordine e il test procederà attraverso ciascuna "porta" fino alla serie successiva se e solo se almeno un risultato nella serie corrente raggiunge la significatività. Il livello di significatività per ciascun set sarà pari a 0,05 volte una penalità cumulativa per risultati non significativi nei set precedenti (vale a dire, un "fattore di guadagno di rifiuto" pari al prodotto cumulativo della proporzione di test significativi nei set precedenti). All'interno di un set, verrà utilizzata una procedura di confronto multiplo (correzione Holm-Bonferroni) secondo necessità per controllare l'errore di tipo I al livello appropriato. Sebbene il primo set rappresenti i test di ipotesi congiunta a 1 coda per la non inferiorità e la superiorità ad alfa=0,025, senza modificare il test di ipotesi congiunta utilizzeremo il corrispondente livello alfa a 2 code di 0,05 per il gatekeeping, poiché tutti gli altri set coinvolgono 2- test a coda. Alcuni dei risultati elencati nella tabella di gatekeeping rappresentano valutazioni complessive su misure ripetute. Come dettagliato nei metodi statistici, gli effetti del trattamento possono anche essere valutati in momenti temporali individuali. Tali valutazioni procederanno secondo il quadro di gatekeeping in modo tale che 1) l'errore di tipo I sarà controllato attraverso misurazioni ripetute e 2) non verrà effettuata inferenza sulle variabili di risultato che sono escluse dal test/inferenza formale a causa dei risultati del gatekeeping.

Procedura di gatekeeping parallelo Set: Intervallo temporale... Necessario per passare al set successivo

1. H1/H2 - Ipotesi congiunta - oppioidi e dolore Richiede: NI entrambi, Superiorità su almeno uno: 2 mesi... Rifiuto congiunto H0 (1 test congiunto)
2. H3 - Volume massimo inalato volontario H4 - Sottoscala di interferenza BPI: 2 mesi... Significatività su entrambi i risultati
3. H5 - Dolore cronico: (1) incidenza e (2) dolore peggiore: 6 mesi... Significato su entrambi i risultati
4. H6 - Complicazioni polmonari: 12 mesi... Significativo su entrambi i risultati
5. H5 - Dolore cronico: (1) incidenza e (2) dolore peggiore: 12 mesi... Non applicabile

DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Giustificazione della dimensione del campione e analisi di potenza. I calcoli delle dimensioni del campione e le analisi di potenza per lo studio completo sono stati basati sulle stime dello studio pilota. Prevediamo di avere almeno il 90% del potere per respingere il test di ipotesi congiunta per l'obiettivo primario.

Oppioidi. Nello studio pilota (N=10), la mediana [quartili] del consumo cumulativo di oppioidi nell'arco di 60 giorni era 85 [0, 126] nel gruppo di controllo e 0 [0, 9] nel gruppo di trattamento. Il rapporto delle medie geometriche [IC 95%] era 0,09 [0,00, 9,61], indicando una riduzione percentuale relativa osservata del 91% nel consumo cumulativo di oppioidi a 60 giorni. Abbiamo osservato un coefficiente di variazione (CV) di 1,4. Non inferiorità: sulla base dei dati dei nostri centri di arruolamento, stimiamo che il rapporto complessivo tra pazienti politraumatizzati e pazienti non politraumatizzati sarà di circa 60:40. Ci aspettiamo che l’effetto sul consumo di oppioidi nei casi non politraumatizzati sia molto più elevato rispetto ai pazienti politraumatizzati. Nel nostro studio pilota abbiamo osservato un rapporto delle medie geometriche pari a 0,1 (trattamento/placebo) a 2 mesi. Supponendo che non vi sia una reale differenza nel consumo di oppioidi per i pazienti politraumatizzati (cioè, rapporto delle medie geometriche pari a 1), e assumendo che il rapporto tra casi politraumatizzati e casi non politraumatici sarebbe 60:40, il rapporto medio geometrico ponderato sarebbe 0,4. Supponendo un rapporto medio geometrico di 0,58, un delta NI di 1,2, un alfa a una coda di 0,025 e un CV di 1,4 avremmo il 95,5% di potere di rifiutare l'ipotesi nulla. Superiorità: un campione di 60 pazienti in ciascun gruppo produrrebbe una potenza del 95,1% per rilevare un rapporto medio geometrico di 0,46 (trattamento/placebo), assumendo un CV di 1,4 e un alfa a una coda di 0,0125. Iscriveremo fino a 50 partecipanti aggiuntivi per consentire eventuali abbandoni tra l'iscrizione e la randomizzazione. Verranno quindi iscritti un massimo di 170 partecipanti complessivamente.

Dolore. Nello studio pilota (N=10), la mediana [quartili] dei punteggi AUC del dolore da 2 a 60 giorni era 30 [4, 57] per la crioanalgesia e 263 [226, 336] per il controllo, con differenza nelle medie (95% IC) di -262 (-413, -112) e rapporto delle medie geometriche (IC al 95%) di 0,06 (0,01, 0,41), indicando una riduzione percentuale relativa osservata del 94% nell'AUC del dolore nell'arco di 60 giorni. Il coefficiente di variazione (CV) per l’AUC trasformata in logaritmo era 1,23. Non inferiorità: presupponendo un rapporto reale delle medie geometriche in AUC-60 di 0,62, un delta NI di 1,2, un alfa a una coda di 0,025 e un CV di 1,2, una dimensione del campione di 60 pazienti per gruppo produrrebbe una potenza del 95,6% per rilevare la non inferiorità. Superiorità: una dimensione del campione di 60 pazienti in ciascun gruppo produrrebbe una potenza del 95,3% per rilevare un rapporto medio geometrico di 0,52, assumendo un CV di 1,2 e un alfa a una coda di 0,0125. Con la stessa dimensione del campione, avremmo una potenza del 92% per rilevare una diminuzione di 1,3 punti nel punteggio del dolore in un modello lineare a effetti misti (analisi di sensibilità) assumendo una differenza media di 0, alfa a una coda di 0,0125, correlazione intraclasse (ICC ) di 0,63, deviazione standard di 2,5 e una dimensione media del cluster (numero di misurazioni per soggetto) di 10.

Potenza per il test di ipotesi congiunte. Avremo il 90% del potere di respingere l’ipotesi nulla congiunta; ad esempio, potenza del 95% per la superiorità sui tempi del dolore, potenza del 96% per NI sugli oppioidi = 91%, assumendo l'indipendenza.

Casi di politrauma (%) Casi di politrauma - geom. rapporto medio (trattamento/placebo) Casi non politraumatizzati (%) Casi non politraumatizzati - geom. rapporto medio (trattamento/placebo) Rapporto medio geometrico ponderato Potenza 80 1 20 0,1 0,63 90% 80 1 20 0,3 0,78 59% 80 1 20 0,5 0,87 37% 60 1 40 0,1 0,40 >99,99% 60 1 40 0,3 0,62 91. 4% 601 40 0,5 0,75 65,8%

Dati mancanti. Per i dati mancanti utilizzeremo l'intento di trattamento e l'imputazione multipla (imputazione multipla per equazioni concatenate [MICE]) utilizzando i dati su tutti i dati di riferimento e di risultato osservati.

Ristima della dimensione del campione. Durante l'analisi provvisoria (ovvero, il 50% dell'iscrizione massima), stimeremo il CV e stimeremo nuovamente la dimensione del campione richiesta. Tutte le analisi si adegueranno al sito clinico (ad esempio, in un modello di regressione) o lo considereranno come una variabile di stratificazione (ad esempio, in un'analisi del rischio relativo Cochran-Mantel-Haenszel).

Per tutte le analisi verranno utilizzati il ​​software statistico SAS (Carey, North Carolina), il linguaggio di programmazione R (The R Project for Statistical Computing) e il software East 5.3 (Cytel Inc.).