흉부 외상 후 통증을 치료하기 위한 초음파 유도 경피적 냉동신경 용해술

연구자들은 냉동신경분해요법이 다음 통증에 대한 효과적인 비아편유사제 치료법인지 확인하기 위해 실용적인, 다기관, 무작위, 삼중 마스크(시험자, 참가자, 통계학자), 가짜/위약 대조, 평행군, 인간 대상 임상 시험을 제안합니다. 외상성 갈비뼈 골절. 참가자는 6개 등록 센터에서 모집됩니다.

• 브리검 여성병원, 매사추세츠 주 보스턴
• 클리블랜드 클리닉, 오하이오주 클리블랜드
• 팔로알토 재향군인회, 팔로알토, 캘리포니아
• 매사추세츠 종합병원, 매사추세츠 주 보스턴
• 캘리포니아 대학교, 샌디에고, 샌디에고, 캘리포니아
• 월터 리드 국립 군사 의료 센터, 메릴랜드주 베데스다

가임기 개인의 경우, 비임신 상태를 확인하기 위해 연구 개입 전에 소변 샘플을 수집합니다[이는 연구 참여와 관계없이 모든 외상에 대한 표준입니다]. 참가자에게는 말초 정맥(IV) 카테터가 삽입되고 표준 비침습적 모니터(혈압 커프, 맥박 산소 측정기, 5리드 ECG)가 적용되고 안면 마스크를 통해 산소가 공급됩니다. 미다졸람과 펜타닐(IV)은 환자가 언어적 신호에 계속 반응하도록 하면서 시술 전반에 걸쳐 필요에 따라 환자의 편안함을 위해 적정됩니다.

치료군 할당(무작위화). 참가자는 두 가지 가능한 치료 그룹 중 하나에 배정됩니다.

1. 냉동신경분해증
2. 국소마취 신경차단(대조군)

무작위화는 1:1 비율로 무작위로 선택한 블록 크기로 등록 기관 및 골절 편측성(일측 대 양측)으로 계층화됩니다. 무작위화 목록은 결과 연구부(Cleveland Clinic, Cleveland, OH)의 정보학 부서에서 통계 분석 소프트웨어 컴퓨터 생성 표를 사용하여 생성됩니다. 치료 그룹 할당은 연구 종료점을 수집하는 데 사용되는 것과 동일한 보안 웹 기반 시스템(RedCap)을 통해 등록 사이트로 전달됩니다.

연구 개입을 관리하는 조사자는 보안 웹 기반 시스템을 사용하여 치료 그룹 할당에 액세스하고 냉동 신경 용해 장치에 적절한 프로브를 연결합니다. 따라서 모든 조사자, 참가자 및 임상 직원은 절차를 수행하는 조사자와 코디네이터를 제외하고 치료 그룹 할당 시 가려집니다(그리고 참가자와 후속 접촉을 하지 않습니다). 이 프로토콜을 사용하면 무작위, 삼중 마스크(통계학자 포함), 가짜/위약 대조 시험이 가능해집니다. 활성 치료를 통해 프로브의 말단부에 형성되는 얼음 공이 초음파로 명확하게 보이기 때문에 냉동 신경 용해술을 수행하는 개인을 가리는 것은 불가능합니다. 위약 참가자에게는 얼음 공이 없다는 점도 똑같이 분명합니다. 전체 신경 직경이 적절하게 치료되고 상대적으로 움직이지 않도록 유지하려면 두 번의 동결/해동 주기 전반에 걸쳐 프로브와 표적 신경을 지속적으로 시각화하는 것이 필수적입니다. 제공자를 가리기 위해 아산화질소를 투여하는 동안 초음파를 끄면 이는 달성될 수 없습니다. 조사관은 중재를 시행하는 의사를 가리는 것보다 환자의 안전을 우선시합니다.

모든 참가자는 앉거나 엎드린 자세(시험자 선호)에 위치하며 말초 정맥(IV) 카테터를 삽입하고 표준 비침습적 모니터(혈압 커프, 맥박 산소 측정기, 5리드 ECG)를 적용하고 안면 마스크를 통해 산소를 공급합니다. 미다졸람과 펜타닐(IV)은 환자가 언어적 신호에 계속 반응하도록 하면서 환자의 편안함을 위해 적정됩니다. 치료 부위는 클로르헥시딘 글루코네이트와 이소프로필 알코올로 세척됩니다.

말초 신경 차단. 이 임상시험의 실용적인 설계로 인해 연구 참여는 기관의 현재 관행을 바꾸지 않습니다. 말초 신경 차단의 예로는 지속성 국소 마취제(로피바카인 또는 부피바카인, 둘 다 에피네프린 포함)를 사용한 척추주위 신경, 척추기립면 및 전거근 신경 차단이 있습니다. 도입자를 통한 주사액은 치료군에 따라 다릅니다. 냉동신경 용해군(실험군)에 배정된 참가자의 경우 말초 신경 차단을 위해 생리식염수를 주입합니다. 대조군 참가자의 경우 로피바카인 0.5% 또는 부피바카인 0.375%(둘 다 에피네프린 1:400,000)가 주사됩니다(용량은 기관의 표준 치료에 따라 결정됨). 이는 실험군에게는 위약 신경 차단을 제공하고 대조군에게는 실제 말초 신경 차단을 제공합니다.

냉동신경분해술 절차. 각 골절된 갈비뼈의 늑간 신경과 두부 하나, 미상 하나를 표적화합니다. 예를 들어, 갈비뼈 3~5번이 골절되면 흉부 2~6번의 동측 신경이 치료됩니다. 선형 또는 곡선 배열 변환기를 사용하여 초음파를 사용하여 늑횡관절 바로 원위의 치료된 각 갈비뼈 바로 아래에서 늑간 신경을 시각화합니다. 피부를 마취하기 위해 변환기 바로 아래에 국소 마취제의 피부 팽진이 발생합니다.

미국 FDA에 의해 승인된 여러 유형의 냉동신경분해 장치가 있으며, 모두 가스가 작은 고리를 통과하는 동일한 원리로 작동하여 줄-톰슨 효과로 인해 극적인 압력 강하와 그에 따른 온도 강하를 초래합니다. 이 연구에서는 Epimed International(텍사스주 파머스 브랜치)과 Varian Medical Systems(캘리포니아주 팔로알토) 기기라는 두 가지 콘솔을 활용합니다. 어떤 기계를 사용할지는 각 등록 센터에서 보유하고 있는 기계에 따라 결정됩니다.

Varian: 이 기계는 동결 주기에 아르곤을 사용하고 해동 기간을 줄이는 데 도움이 되는 헬륨을 사용합니다. 이 유형의 기계에서는 가짜 프로브를 사용할 수 없으므로 모든 참가자에게 활성 프로브가 사용됩니다. 활성 치료에 무작위로 배정된 참가자의 경우 환자에게 배치된 프로브가 작동되고 아르곤(및 헬륨)이 프로브를 통과한 다음 다시 기계로 들어가 최종적으로 콘솔에서 배출됩니다. 가짜 치료에 무작위로 배정된 참가자의 경우 환자의 프로브가 활성화되지 않습니다. 대신, 환자에게 삽입되지 않은 두 번째 프로브가 트리거되어 마스크된 기능을 유지하는 활성 참가자와 동일한 시각 및 청각 신호를 생성합니다. 연구 개입을 관리하는 조사자는 보안 웹 기반 시스템을 사용하여 치료 그룹 할당에 액세스하고 치료 그룹 할당에 따라 올바른 프로브를 활성화합니다. 따라서 모든 조사자, 참가자 및 임상 직원은 마스크를 착용하지 않은 채 절차를 수행하는 코디네이터와 마스크를 벗은 조사자를 제외하고 치료 그룹 배정을 위해 마스크를 착용하게 됩니다(그리고 참가자와 후속 접촉을 하지 않습니다).

Epimed: 이 기계는 수동 해동(가스 흐름 없음)과 함께 냉동 사이클에 아산화질소를 사용합니다. (1) 아산화질소를 말단부로 전달하여 어는 온도를 유도하는 극저온분해 프로브를 사용할 수 있습니다. 또는 (2) 가스가 원위 말단에 도달하지 않아 온도 변화가 발생하지 않도록 프로브의 근위 말단에서 아산화질소를 배출합니다. 후자는 온도 변화가 없으면 얼음 공이 형성되지 않아 표적 신경에 영향을 미치지 않기 때문에 가짜 시술입니다. 중요한 점은 이러한 프로브는 외관상 구별이 불가능하며 사용 중에는 보이지 않는 커넥터 밑면의 식별 스탬프로만 구별된다는 것입니다. 연구 개입을 관리하는 조사자는 보안 웹 기반 시스템을 사용하여 치료 그룹 할당에 액세스하고 냉동 신경 용해 장치에 적절한 프로브를 연결합니다. 따라서 모든 조사자, 참가자 및 임상 직원은 마스크를 착용하지 않은 채 절차를 수행하는 코디네이터와 마스크를 벗은 조사자를 제외하고 치료 그룹 배정을 위해 마스크를 착용하게 됩니다(그리고 참가자와 후속 접촉을 하지 않습니다).

이러한 프로토콜을 사용하면 무작위, 삼중 마스크(통계학자 포함), 가짜/위약 대조 시험이 가능해집니다. 두 가지 유형의 기계 모두, 능동 치료를 통해 프로브의 말단부에 형성되는 얼음 공이 초음파로 명확하게 보이기 때문에 냉동 신경 용해술을 수행하는 개인을 가리는 것은 불가능합니다. 가짜 참가자들에게는 얼음 공이 없다는 점도 똑같이 분명합니다. 전체 신경 직경이 적절하게 치료되고 상대적으로 움직이지 않도록 유지하려면 동결/해동 주기 전반에 걸쳐 프로브와 표적 신경을 지속적으로 시각화하는 것이 중요합니다. 공급자를 가리기 위해 아산화질소 또는 아르곤 투여 중에 초음파를 끄면 이는 달성될 수 없습니다. 우리는 중재를 시행하는 의사를 가리는 것보다 환자의 안전을 최우선으로 생각합니다.

냉동신경분해 부위는 이미 클로르헥시딘 글루코네이트와 이소프로필 알코올로 세척되어 있습니다. 각 골절된 갈비뼈의 늑간 신경과 두부 하나, 미상 하나를 표적화합니다. 예를 들어 갈비뼈 3~5번이 골절되면 동측 늑간신경 2~6번을 치료하게 된다. 늑간 신경은 늑횡관절 바로 원위의 치료된 각 갈비뼈 바로 아래에서 초음파를 사용하여 시각화됩니다. 피부를 마취시키기 위해 리도카인의 피부 팽진이 변환기 아래쪽으로 올라오게 됩니다.

휴대용 냉동신경분해 장치(Varian Medical Systems 또는 Epimed International)를 적절한 프로브(활성 또는 가짜)와 함께 사용합니다.

Varian: 프로브는 늑간 신경 근처에 삽입됩니다. 냉동신경분해 장치는 5.5분 동안 아르곤 활성화(2000psi 및 100% 전력) 1사이클과 30초 헬륨 제상을 통해 작동됩니다. Varian 기계는 가스 사이클 타이밍이 초 단위까지 정확하도록 자체 타이머를 제공합니다. 프로브를 빼내고 치료할 추가 늑간 신경마다 이 과정을 반복합니다. 양측 골절의 경우, 동일한 탐침을 사용하여 반대편에 연구 개입을 반복합니다.

Epimed: 탐침은 늑간 신경 근처에 삽입됩니다. 냉동신경분해 장치는 1분 제상으로 분리된 2분 가스 활성화(활성 또는 가짜)의 2주기를 사용하여 작동됩니다. 관찰자(일반적으로 연구 코디네이터)는 주기의 시간을 측정하고 적절한 치료 기간을 보장하기 위해 2분 및 1분 기간이 종료되는 시점을 조사자에게 알려줍니다. 프로브를 빼내고 치료할 추가 늑간 신경마다 이 과정을 반복합니다. 양측 골절의 경우, 동일한 탐침을 사용하여 반대편에 연구 개입을 반복합니다.

치료 후 과정. 이 시험의 실용적인 설계로 인해 표준 국소 보충 진통제가 사용됩니다. 분석 목적을 위해 모든 오피오이드는 경구용 옥시코돈 등가물로 변환됩니다. 냉동신경용해술 치료 후에는 환자가 취할 조치가 필요하지 않습니다. 예를 들어, 경막외 주입과 달리 관리할 주입 펌프나 보충할 마취액이 없습니다. 환자에게는 입원 중이나 집에서 침대 옆에 보관할 수 있는 휴대용 인센티브 폐활량계가 제공됩니다. 참가자는 미국호흡기관리협회(AARC) 임상 실습 지침에 따라 사용 방법에 대한 교육을 받은 후 감독 없이 최소 1시간마다 폐활량계를 사용합니다.

연구가 완료된 후 결과는 비기술적(예: "일반인") 언어를 사용하여 서면 형식으로 등록된 모든 참가자에게 전자 우편으로 또는 미국 우편 서비스를 통해 발송됩니다.

통계 계획.

주요 목표: 외상성 갈비뼈 골절 후 아편유사제 요구량 및 진통에 대한 냉동신경분해요법의 효과를 확인하는 것입니다.

가설 1: 일반적인 진통제와 비교하여 냉동신경분해요법을 사용하면 첫 2개월 동안 누적 오피오이드 소비가 감소할 것입니다.

가설 2: 냉동신경융해술을 사용하면 골절 통증이 일반 진통제와 비교하여 처음 2개월 이내에 감소할 것입니다(숫자 평가 척도로 측정).

일차 목적(가설 1 및 2). 우리는 공동 가설 테스트 프레임워크를 사용하여 오피오이드 소비(가설 1) 및 평균 통증 점수(가설 2)에 대한 냉동신경분해요법의 치료 효과를 추정할 것입니다. 우리는 냉동신경분해요법이 아편유사제 섭취와 통증 점수 모두에서 열등하지 않고 개입 후 처음 2개월 동안 적어도 하나의 결과에서 우월한 경우 표준 치료에 비해 더 효과적이라는 결론을 내릴 것입니다. 통증 점수와 오피오이드 소비 결과 모두에 대한 비열등성을 요구하므로 비열등성 테스트에는 다중 테스트에 대한 조정이 필요하지 않습니다.

비열등성 테스트. 가설 1(오피오이드 섭취). 누적 오피오이드 가정은 일반적으로 로그 정규 분포를 따릅니다. 따라서 우리는 선형 회귀 모델을 사용하여 2개월 동안 로그 변환된 누적 오피오이드 소비에 대한 치료 효과를 평가할 것입니다. 기하 평균(치료/위약) 비율에 대해 알파 0.025 및 NI 델타 1.2를 가정하여 단측 테스트를 사용하여 표준 치료에 대한 냉동신경분해증의 NI를 테스트할 것입니다. 모든 오피오이드는 경구용 옥시코돈 등가물로 전환됩니다.

가설 2(평균 통증 점수). 우리는 단측 테스트를 사용하고 단측 알파를 0.025로 가정하여 표준 치료에 대한 냉동 신경 용해증의 비열등성(NI)을 테스트할 것입니다. 1차 통증 결과는 처음 2개월(60일; AUC-60) 동안 환자 "평균" 통증 점수의 곡선 아래 면적(AUC)이 될 것입니다. 이 결과에 대한 비열등성(NI) 델타는 AUC-60에서 1.2의 기하 평균 비율이 됩니다. AUC-60은 치우쳐 있고 일부 비율의 0 값을 가질 것으로 예상되므로 로그 변환(AUC-60 + 1)에 대한 2-표본 t-검정을 통해 치료 효과를 추정할 것입니다.177 기하 평균 비율의 상위 95% 신뢰 구간이 NI 델타보다 낮고 P 값이 단측 NI 테스트[IRB 제출에 포함된 특정 공식이 포함되어 있지만 이 레지스트리에서는 활성화되지 않은 형식]을 사용하여 보고된 경우 비열등성이 결론지어집니다. ].

우월성 테스트. NI가 통증과 오피오이드 사용 모두에서 발견되면 전체 단측 알파가 0.025인 단측 테스트(위에 지정된 1차 분석 사용)를 사용하여 누적 오피오이드 소비 및 평균 통증 AUC-60 각각에 대한 우월성을 테스트합니다. 우월성에 대한 2가지 테스트가 있으므로 Holm-Bonferroni 수정을 적용하고 더 작은 P 값에 대해 0.025/2의 유의성 기준을 사용하고 더 큰 P 값에 대해 0.025를 사용합니다. 통증 점수에 대한 민감도 분석을 위해 유사한 테스트가 수행됩니다. 냉동신경분해요법은 표준 치료보다 통증 관리에 더 효과적이라는 결론을 내릴 것이며, 최소한 통증 점수 또는 오피오이드 섭취가 우수하고 두 가지 모두에서 최소한 비열등한 것으로 밝혀지면 공동 귀무 가설이 기각됩니다.

처음 60일 동안 이차 통증이 발생합니다. 평균, 현재, 최소 및 최악의 통증 점수 각각에 대해 평균 통증 점수에 대해 위에서 설명한 모든 분석을 수행할 뿐만 아니라 1) 시간 경과에 따른 모든 측정값을 사용하여 선형 혼합 효과 모델에서 치료별 상호 작용을 평가합니다. 2) Holm-Bonferroni 절차를 사용하여 각 결과 변수 내에서 시점에 걸쳐 제1종 오류를 제어하면서 각 시점에서 치료 효과를 추정하고 보고합니다.

평균 통증 점수 방법론에 대한 민감도 분석. AUC를 분석하는 것 외에도 우리는 시간 경과에 따른 동일한 개인에 대한 점수에 대한 자기회귀(AR[1]) 상관 구조를 가정하는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 환자 "평균" 통증 점수에 대한 치료 효과를 평가할 것입니다. 요인은 개입, 시간(범주형) 및 기본 평균 통증 점수입니다. 그런 다음 분자는 추정된 치료 효과에서 1점의 NI 델타를 뺀 값이고 분모는 추정된 치료 효과의 표준 오차인 단측 t-검정으로 비열등성을 테스트합니다. 또 다른 민감도 분석에서는 자동 회귀 상관 구조를 갖춘 혼합 효과 비례 확률 모델을 사용하여 통증 점수에 대한 치료 효과를 순서형 결과로 평가합니다.

2차 목표: 외상성 갈비뼈 골절 후 신체적, 정서적 기능과 만성 통증에 대한 냉동신경분해요법의 효과를 확인하는 것입니다.

가설 3: 최대 자발적 흡기량은 일반 및 관례적 진통제(인센티브 폐활량계로 측정)와 비교하여 냉동신경 용해제로 첫 2개월 이내에 개선될 것입니다.

가설 4: 냉동신경 용해술을 사용하면 일반적이고 관습적인 진통제(간단한 통증 목록의 간섭 영역으로 측정됨)와 비교하여 첫 2개월 이내에 신체적, 정서적 기능이 향상될 것입니다.

가설 5: 만성 통증의 발생률과 강도는 냉동신경분해요법을 통해 6개월과 12개월에 일반 및 관례적 진통제(숫자 평가 척도로 측정)와 비교하여 감소할 것입니다.

가설 6: 냉동신경분해요법을 시행한 첫해에 폐합병증의 발생률은 일반적이고 관례적인 진통제에 비해 감소할 것입니다.

가설 3(최대 자발적 영감량). 최대 자발적 흡입량의 곡선 아래 환자 면적(AUC-60)에 대한 중재의 효과는 양측 t-검정 또는 Wilcoxon 순위 합계 검정을 사용하여 평가됩니다(결과는 중앙값 차이(95% CI)로 표시됨) )), 적절한. 두 번째로 우리는 치료, 시간 및 기본 최대 자발적 흡입량에 대한 고정 효과와 함께 동일한 기간에 대한 자기회귀(AR[1]) 상관 구조를 가정하는 선형 혼합 효과 모델을 사용할 것입니다. 우리는 선형 혼합 효과 모델에서 처음 12개월 전체에 대한 결과를 추가로 분석하고 각 시점에서 치료 그룹을 비교하여 "처음 60일의 2차 통증 결과"의 1차 목표에 지정된 대로 제1종 오류를 제어할 것입니다.

가설 4(신체적, 정서적 기능). 환자의 신체적, 정서적 기능은 단기 통증 척도(BPI)의 간섭 영역을 사용하여 평가되며, 중재 효과는 가설 2 및 3에서와 같이 처음 2개월에 걸쳐 평가됩니다. 즉, 환자 AUC를 1차 분석으로 사용합니다. 기준선 BPI 간섭 도메인 점수를 보조로 조정하는 선형 혼합 모델입니다. 우리는 선형 혼합 효과 모델에서 처음 12개월 전체에 대한 결과를 추가로 분석하고 각 시점에서 치료 그룹을 비교하여 "처음 60일의 2차 통증 결과"의 1차 목표에 지정된 대로 제1종 오류를 제어할 것입니다.

가설 5(만성 통증). 6개월과 12개월에 환자가 경험한 최대/최악 통증(서수 척도)에 대한 중재의 효과는 각 시점에서 별도의 Wilcoxon 순위 합계 테스트를 통해 평가되며, 치료 효과는 중앙값 차이(95%)로 추정됩니다. CI). 또한 각 시점별로 임상 현장에 맞게 조정된 비례 오즈 로지스틱 회귀 분석을 실시합니다. 둘째, 6개월과 12개월 각각의 통증 존재(이진법 - 예/아니요)에 대한 중재의 효과는 카이제곱 분석과 상대 위험(95% CI) 및 Cochran-Mantel-을 사용하여 평가됩니다. Haenszel 테스트는 임상 부위별로 계층화됩니다.

가설 6(폐 합병증). 폐 합병증은 처음 12개월 동안 측정된 저산소증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 폐색전증, 흡인, 기흉 및 농흉이 복합된 것입니다. 결과는 개입 후 시작되는 뚜렷한 합병증 중 적어도 하나를 경험하는 환자의 비율이 될 것입니다. 치료 효과는 카이제곱 분석 및 상대 위험도(95% CI)와 임상 부위별로 계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트를 사용하여 분석됩니다. 복합 결과의 각 개별 구성요소에 대한 발생률과 치료 효과를 기술적으로 보고하고, 가능한 경우 3차 분석으로 각 구성요소에 대한 치료 효과의 효과를 분석합니다(탐색적 - 추론은 수행되지 않음).

연구 전반에 걸친 제1종 오류 통제. 연구 전체의 제1종 오류를 0.05로 제어하기 위해 병렬 게이트키핑 절차를 사용할 것입니다. 따라서 이 절차를 위해 우리는 연구 결과를 7개의 순서 세트(아래)로 (선험적으로) 우선순위를 지정했습니다. 분석은 해당 순서대로 진행되며 테스트는 현재 세트에서 하나 이상의 결과가 유의미한 경우에만 각 "게이트"를 통해 다음 세트로 진행됩니다. 각 세트의 유의 수준은 이전 세트에서 중요하지 않은 결과에 대한 누적 페널티의 0.05배입니다(즉, "거부 이득 계수"는 이전 세트에서 중요한 테스트 비율의 누적 곱과 같습니다). 세트 내에서 적절한 수준에서 제1종 오류를 제어하기 위해 필요에 따라 다중 비교 절차(Holm-Bonferroni 수정)가 사용됩니다. 첫 번째 세트는 알파=0.025에서 비열등성과 우월성에 대한 단측 결합 가설 테스트를 나타내지만, 결합 가설 테스트를 수정하지 않고 게이트키핑에 해당하는 양측 알파 수준 0.05를 사용합니다. 다른 모든 세트는 2-테일을 포함하기 때문입니다. 꼬리 테스트. 게이트키핑 표에 나열된 결과 중 일부는 반복 측정에 대한 전반적인 평가입니다. 통계적 방법에 자세히 설명된 바와 같이, 치료 효과는 개별 시점에서 평가될 수도 있습니다. 이러한 평가는 1) 유형 I 오류가 반복 측정을 통해 제어되고 2) 게이트키핑 결과로 인해 공식 테스트/추론에서 제외된 결과 변수에 대해서는 추론이 이루어지지 않도록 게이트키핑 프레임워크에 따라 진행됩니다.

병렬 게이트키핑 절차 세트: 기간... 다음 세트로 전달하는 데 필요함

1. H1/H2 - 결합 가설 - 오피오이드 및 통증 요구 사항: NI 둘 다, 최소 하나에 대한 우월성: 2개월... 결합 H0 거부(1 결합 테스트)
2. H3 - 최대 자발적 흡입량 H4 - BPI 간섭 하위 척도: 2개월... 두 결과 모두에 대한 중요성
3. H5 - 만성 통증: (1) 발생률 및 (2) 최악의 통증: 6개월...두 결과에 대한 중요성
4. H6 - 폐합병증: 12개월... 결과에 대한 중요성
5. H5 - 만성 통증: (1) 발생률 및 (2) 최악의 통증: 12개월... 해당 없음

샘플 크기 결정

표본 크기 정당화 및 검정력 분석. 전체 연구에 대한 표본 크기 계산 및 검정력 분석은 예비 시험의 추정치를 바탕으로 이루어졌습니다. 우리는 기본 목표에 대한 공동 가설 검정을 거부하는 데 최소한 90%의 검정력을 가질 계획입니다.

오피오이드. 파일럿 연구(N=10)에서 60일 동안의 누적 오피오이드 소비의 중앙값[사분위수]은 대조군에서 85[0, 126], 치료군에서 0[0, 9]이었습니다. 기하 평균 비율[95% CI]은 0.09[0.00, 9.61]였으며, 이는 60일 동안 누적 오피오이드 소비량이 91% 관찰된 상대 백분율 감소를 나타냅니다. 우리는 1.4의 변동 계수(CV)를 관찰했습니다. 비열등성: 등록 센터의 데이터를 기반으로 다중 외상 환자와 비 다중 외상 환자의 전체 비율이 약 60:40이 될 것으로 추정합니다. 우리는 다중외상 환자가 아닌 경우의 오피오이드 소비에 대한 효과가 다중외상 환자보다 훨씬 높을 것으로 기대합니다. 우리의 파일럿 연구에서 우리는 2개월에 0.1의 기하 평균 비율(치료/위약)을 관찰했습니다. 다중 외상 환자의 오피오이드 소비에 실제 차이가 없다고 가정하고(즉, 기하 평균 비율 1) 다중 외상 대 비 다중 외상 사례의 비율이 60:40이라고 가정하면 가중 기하 평균 비율은 0.4가 됩니다. 기하 평균 비율이 0.58, NI 델타가 1.2, 단측 알파가 0.025, CV가 1.4라고 가정하면 귀무 가설을 기각할 수 있는 검정력은 95.5%입니다. 우월성: CV가 1.4이고 단측 알파가 0.0125라고 가정할 때 각 그룹의 환자 60명의 표본 크기는 기하 평균 비율 0.46(치료/위약)을 탐지하는 95.1%의 검정력을 생성합니다. 등록과 무작위 배정 사이에 탈락을 허용하기 위해 최대 50명의 추가 참가자를 등록할 것입니다. 따라서 최대 총 170명의 참가자가 등록됩니다.

통증. 예비 연구(N=10)에서 2일부터 60일까지 AUC 통증 점수의 중앙값[사분위수]은 냉동 진통증의 경우 30점[4, 57], 대조군의 경우 263점[226, 336]이었으며 평균 차이는 95%였습니다. CI)는 -262(-413, -112)이고 기하 평균 비율(95% CI)은 0.06(0.01, 0.41)으로, 60일 동안 AUC 통증이 94% 관찰된 상대 백분율 감소를 나타냅니다. 로그 변환된 AUC의 변동 계수(CV)는 1.23이었습니다. 비열등성: AUC-60의 기하 평균 비율이 0.62, NI 델타가 1.2, 단측 알파가 0.025, CV가 1.2라고 가정하면 그룹당 60명의 환자로 구성된 표본 크기는 비열등성을 탐지하는 95.6% 검정력을 생성합니다. 우월성: CV가 1.2이고 단측 알파가 0.0125라고 가정할 때 각 그룹에 60명의 환자로 구성된 표본 크기는 기하 평균 비율 0.52를 탐지하는 95.3%의 검정력을 생성합니다. 동일한 표본 크기를 사용하면 평균 차이 0, 단측 알파 0.0125, 클래스 내 상관 관계(ICC)를 가정하여 선형 혼합 효과 모델(민감도 분석)에서 통증 점수 1.3점 감소를 감지할 수 있는 검정력이 92%입니다. )는 0.63, 표준편차는 2.5, 평균 클러스터 크기(피험자당 측정 횟수)는 10입니다.

공동 가설 테스트에 대한 검정력. 공동 귀무 가설을 기각할 수 있는 능력은 90%입니다. 예를 들어, 통증 시간에 대한 우월성에 대한 95% 검정력, 오피오이드에 대한 NI에 대한 96% 검정력 = 91%(독립성을 가정).

다중외상 사례(%) 다중외상 사례 - geom. 평균 비율(치료/위약) 비-다중외상 사례(%) 비-다중외상 사례 - geom. 평균비(치료/위약) 가중기하평균비 검정력 80 1 20 0.1 0.63 90% 80 1 20 0.3 0.78 59% 80 1 20 0.5 0.87 37% 60 1 40 0.1 0.40 >99.99% 60 1 40 0.3 0.62 91. 4% 60 1 40 0.5 0.75 65.8%

데이터가 누락되었습니다. 누락된 데이터에 대해 우리는 관찰된 모든 기준선 및 결과 데이터에 대한 데이터를 사용하여 치료 의도 및 다중 대치(연쇄 방정식에 대한 다중 대치[MICE])를 사용할 것입니다.

표본 크기 재추정. 중간 분석(즉, 최대 등록의 50%)에서 CV를 추정하고 필요한 표본 크기를 다시 추정합니다. 모든 분석은 임상 부위에 맞게 조정되거나(예: 회귀 모델에서) 계층화 변수로 간주됩니다(예: Cochran-Mantel-Haenszel 상대 위험 분석에서).

SAS 통계 소프트웨어(노스캐롤라이나주 캐리), R 프로그래밍 언어(통계 컴퓨팅을 위한 R 프로젝트) 및 East 5.3 소프트웨어(Cytel Inc.)가 모든 분석에 사용됩니다.