Crioneurolisis percutánea guiada por ultrasonido para tratar el dolor después de un traumatismo torácico

Los investigadores proponen un ensayo clínico pragmático, multicéntrico, aleatorizado, triple enmascarado (investigadores, participantes, estadísticos), controlado con placebo/placebo, de brazos paralelos y con sujetos humanos para determinar si la crioneurolisis es un tratamiento no opioide eficaz para el dolor después de Fracturas traumáticas de costillas. Los participantes serán reclutados en 6 centros de inscripción:

• Hospital Brigham y de Mujeres, Boston, Massachusetts
• Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio
• Asuntos de Veteranos de Palo Alto, Palo Alto, California
• Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts
• Universidad de California, San Diego, San Diego, California
• Centro Médico Militar Nacional Walter Reed, Bethesda, Maryland

Para las personas en edad fértil, se recolectará una muestra de orina antes de cualquier intervención del estudio para confirmar un estado de no embarazo [esto es estándar para cualquier trauma independientemente de la participación en el estudio]. A los participantes se les insertará un catéter intravenoso (IV) periférico, se les aplicarán monitores no invasivos estándar (manguito de presión arterial, oxímetro de pulso, ECG de 5 derivaciones) y se les administrará oxígeno a través de una mascarilla. El midazolam y el fentanilo (IV) se ajustarán para la comodidad del paciente según sea necesario durante todo el procedimiento, garantizando al mismo tiempo que los pacientes sigan respondiendo a las señales verbales.

Asignación de grupos de tratamiento (aleatorización). Los participantes serán asignados a uno de dos posibles grupos de tratamientos:

1. crioneurolisis
2. Bloqueo nervioso con anestésico local (Control)

La aleatorización se estratificará según la institución de inscripción y la lateralidad de la fractura (unilateral frente a bilateral) en una proporción de 1:1 y en tamaños de bloques elegidos al azar. Las listas de aleatorización se crearán utilizando tablas generadas por computadora del software de análisis estadístico por la división de informática del Departamento de Investigación de Resultados (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). La asignación del grupo de tratamiento se transmitirá a los sitios de inscripción a través del mismo sistema seguro basado en web (RedCap) utilizado para recopilar los criterios de valoración del estudio.

El investigador que administra la intervención del estudio accederá a la asignación del grupo de tratamiento utilizando el sistema seguro basado en la web y conectará la sonda adecuada al dispositivo de crioneurolisis. Por lo tanto, todos los investigadores, participantes y personal clínico estarán ocultos a la asignación del grupo de tratamiento, con la única excepción del investigador y coordinador que realiza el procedimiento (y no tendrá contacto posterior con el participante). Este protocolo permitirá un ensayo aleatorizado, triple enmascarado (incluido un estadístico), controlado con placebo o simulado. Es imposible enmascarar a las personas que realizan el procedimiento de crioneurolisis porque la bola de hielo que se forma en el extremo distal de la sonda (con tratamiento activo) es claramente visible mediante ultrasonido; y la falta de una bola de hielo para los participantes del placebo es igualmente clara. Es esencial visualizar continuamente la sonda y el nervio objetivo durante los dos ciclos de congelación/descongelación para garantizar que todo el diámetro del nervio se trate adecuadamente y permanezca relativamente inmóvil. Esto no se puede lograr si el ultrasonido se apaga durante la administración de óxido nitroso para enmascarar al proveedor; y los investigadores priorizan la seguridad del paciente sobre el enmascaramiento del médico que administra la intervención.

Todos los participantes se colocarán sentados o boca abajo (preferencia del investigador), se les insertará un catéter intravenoso (IV) periférico, se les aplicarán monitores no invasivos estándar (manguito de presión arterial, oxímetro de pulso, ECG de 5 derivaciones) y se administrará oxígeno a través de una mascarilla. El midazolam y el fentanilo (IV) se ajustarán para la comodidad del paciente, garantizando al mismo tiempo que los pacientes sigan respondiendo a las señales verbales. Los sitios de tratamiento se limpiarán con gluconato de clorhexidina y alcohol isopropílico.

Bloqueo de nervios periféricos. Debido al diseño pragmático de este ensayo, la participación en el estudio no alterará la práctica actual de una institución. Ejemplos de bloqueos de nervios periféricos incluyen bloqueos de nervios paravertebrales, del plano erector de la columna y del serrato anterior utilizando un anestésico local de acción prolongada (ropivacaína o bupivacaína, ambos con epinefrina). La inyección a través del introductor dependerá del grupo de tratamiento: para los participantes asignados al grupo de crioneurolisis (grupo experimental), se inyectará solución salina normal para el bloqueo del nervio periférico. Para los participantes del grupo de control, se inyectará ropivacaína al 0,5% o bupivacaína al 0,375% (ambas con epinefrina 1:400.000) (volumen determinado por el estándar de atención institucional). Esto proporcionará un bloqueo nervioso placebo para el grupo experimental y un bloqueo nervioso periférico real para el grupo de control.

Procedimiento de crioneurolisis. Se apuntará al nervio intercostal de cada costilla fracturada junto con uno cefálico y otro caudal. Por ejemplo, si se fracturan las costillas 3 a 5, los nervios ipsilaterales de los niveles torácicos 2 a 6 recibirán tratamiento. Usando un transductor de matriz lineal o curva, el nervio intercostal se visualizará mediante ultrasonido justo debajo de cada costilla tratada inmediatamente distal a la articulación costotransversa. Se levantará una roncha cutánea de anestésico local inmediatamente debajo del transductor para anestesiar la piel.

Existen varios tipos de máquinas de crioneurolisis aprobadas por la FDA de EE. UU., todas las cuales funcionan según el mismo principio de que un gas pasa a través de un pequeño anillo, lo que resulta en una caída dramática de presión y la consiguiente caída de temperatura debido al efecto Joule-Thomson. Este estudio utilizará dos consolas diferentes: las máquinas Epimed International (Farmers Branch, TX) y Varian Medical Systems (Palo Alto, CA). La máquina a utilizar viene determinada simplemente por la máquina que cada centro de inscripción tiene a su disposición.

Varian: esta máquina utiliza argón para el ciclo de congelación y helio para ayudar a disminuir la duración del período de descongelación. Las sondas simuladas no están disponibles para este tipo de máquina y, por lo tanto, se utilizará una sonda activa para todos los participantes. Para los participantes asignados al azar al tratamiento activo, se activará la sonda colocada en el paciente y el argón (y el helio) pasarán a través de la sonda y luego de regreso a la máquina, y finalmente se ventilarán desde la consola. Para los participantes asignados al azar al tratamiento simulado, la sonda en el paciente simplemente no se activará; en su lugar, se activará una segunda sonda que no se inserta en el paciente, lo que creará las mismas señales visuales y auditivas que para los participantes activos que conservan la función enmascarada. El investigador que administra la intervención del estudio accederá a la asignación del grupo de tratamiento utilizando el sistema seguro basado en la web y activará la sonda correcta según la asignación del grupo de tratamiento. Por lo tanto, todos los investigadores, participantes y personal clínico estarán enmascarados para la asignación del grupo de tratamiento, con la única excepción del investigador desenmascarado y el coordinador que realiza el procedimiento (y no tendrá contacto posterior con el participante).

Epimed: Esta máquina utiliza óxido nitroso para el ciclo de congelación con descongelación pasiva (sin flujo de gas). Hay sondas de crioneurolisis disponibles que (1) pasan óxido nitroso al extremo distal induciendo temperaturas bajo cero; o (2) ventilar el óxido nitroso en el extremo proximal de la sonda de modo que ningún gas llegue al extremo distal, lo que no produce ningún cambio de temperatura. Este último es un procedimiento simulado ya que sin el cambio de temperatura no se forma ninguna bola de hielo y por lo tanto el nervio objetivo no se ve afectado. Es importante destacar que estas sondas son indistinguibles en apariencia y se diferenciarán únicamente por un sello de identificación en la parte inferior del conector que no es visible durante el uso. El investigador que administra la intervención del estudio accederá a la asignación del grupo de tratamiento utilizando el sistema seguro basado en la web y conectará la sonda adecuada al dispositivo de crioneurolisis. Por lo tanto, todos los investigadores, participantes y personal clínico estarán enmascarados para la asignación del grupo de tratamiento, con la única excepción del investigador desenmascarado y el coordinador que realiza el procedimiento (y no tendrá contacto posterior con el participante).

Estos protocolos permitirán un ensayo aleatorizado, triple enmascarado (incluido un estadístico) y controlado con placebo/simulado. Para ambos tipos de máquinas, es imposible enmascarar a las personas que realizan el procedimiento de crioneurolisis porque la bola de hielo que se forma en el extremo distal de la sonda -con tratamiento activo- es claramente visible mediante ultrasonido; y la falta de una bola de hielo para los participantes simulados es igualmente clara. Es esencial visualizar continuamente la sonda y el nervio objetivo durante los ciclos de congelación/descongelación para garantizar que todo el diámetro del nervio se trate adecuadamente y permanezca relativamente inmóvil. Esto no se puede lograr si el ultrasonido se apaga durante la administración de óxido nitroso o argón en un intento de enmascarar al proveedor; y priorizamos la seguridad del paciente sobre el enmascaramiento del médico que administra la intervención.

Los sitios de crioneurolisis ya estarán limpios con gluconato de clorhexidina y alcohol isopropílico. Se apuntará al nervio intercostal de cada costilla fracturada junto con uno cefálico y otro caudal. Por ejemplo, si se fracturan las costillas 3 a 5, los nervios intercostales ipsilaterales 2 a 6 recibirán tratamiento. El nervio intercostal se visualizará mediante ecografía justo debajo de cada costilla tratada inmediatamente distal a la articulación costotransversa. Se levantará una roncha cutánea de lidocaína por debajo del transductor para anestesiar la piel.

Se utilizará un dispositivo de consola de crioneurolisis portátil (Varian Medical Systems o Epimed International) con la sonda adecuada (ya sea activa o simulada).

Varian: la sonda se insertará adyacente al nervio intercostal. El dispositivo de crioneurolisis se activará mediante 1 ciclo de activación de argón de 5,5 minutos (2000 psi y 100 % de potencia) seguido de un descongelamiento con helio de 30 segundos. La máquina Varian proporciona su propio temporizador para que la sincronización del ciclo de gas sea precisa al segundo. Se retirará la sonda y se repetirá este proceso para cada nervio intercostal adicional que se vaya a tratar. Para fracturas bilaterales, la intervención del estudio se repetirá en el lado contralateral con la misma sonda.

Epimed: La sonda se insertará adyacente al nervio intercostal. El dispositivo de crioneurolisis se activará mediante 2 ciclos de activación de gas de 2 minutos (activo o simulado) separados por un descongelamiento de 1 minuto. Un observador (normalmente el coordinador de la investigación) cronometrará los ciclos e indicará al investigador cuándo han concluido los períodos de 2 y 1 minuto para garantizar una duración adecuada del tratamiento. Se retirará la sonda y se repetirá este proceso para cada nervio intercostal adicional que se vaya a tratar. Para fracturas bilaterales, la intervención del estudio se repetirá en el lado contralateral con la misma sonda.

Curso post-tratamiento. Se utilizarán analgésicos suplementarios locales estándar debido al diseño pragmático de este ensayo. Para fines de análisis, todos los opioides se convertirán en equivalentes de oxicodona oral. Después de un tratamiento de crioneurolisis, los pacientes no requieren ninguna acción. Por ejemplo, a diferencia de las infusiones epidurales, no hay que administrar una bomba de infusión ni reponer líquido anestésico. A los pacientes se les proporcionará un espirómetro de incentivo portátil para que lo tengan junto a su cama tanto durante el ingreso como en casa. Los participantes recibirán instrucciones sobre su uso según la guía de práctica clínica de la Asociación Estadounidense de Atención Respiratoria (AARC) y luego utilizarán el espirómetro sin supervisión al menos cada hora.

Una vez finalizado el estudio, los resultados se enviarán por correo electrónico o por el Servicio Postal de los Estados Unidos a todos los participantes inscritos en forma escrita utilizando un lenguaje no técnico (por ejemplo, "profano").

Plan Estadístico.

Objetivo principal: determinar el efecto de la crioneurolisis sobre las necesidades de opioides y la analgesia después de una fractura costal traumática.

Hipótesis 1: El consumo acumulado de opioides disminuirá en los primeros 2 meses con crioneurolisis en comparación con la analgesia habitual y habitual.

Hipótesis 2: El dolor de la fractura disminuirá dentro de los primeros 2 meses con crioneurolisis en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con una escala de calificación numérica).

Objetivo Primario (Hipótesis 1 y 2). Estimaremos el efecto del tratamiento de la crioneurolisis sobre el consumo de opioides (Hipótesis 1) y la puntuación promedio de dolor (Hipótesis 2) utilizando un marco conjunto de prueba de hipótesis. Concluiremos que la crioneurolisis es más efectiva en comparación con el estándar de atención si no es inferior tanto en el consumo de opioides como en la puntuación del dolor, y es superior en al menos uno de los resultados durante los primeros 2 meses después de la intervención. No se necesita ningún ajuste para pruebas múltiples para las pruebas de no inferioridad, ya que requerimos no inferioridad tanto en la puntuación del dolor como en los resultados del consumo de opioides.

Pruebas de no inferioridad. Hipótesis 1 (Consumo de opioides). La suposición acumulativa de opioides suele tener una distribución logarítmica normal. Por lo tanto, evaluaremos el efecto del tratamiento sobre el consumo acumulado de opioides transformado logarítmicamente a los 2 meses utilizando un modelo de regresión lineal. Probaremos la NI de crioneurolisis según el estándar de atención utilizando una prueba de una cola suponiendo alfa de 0,025 y NI delta de 1,2 para la relación de medias geométricas (tratamiento/placebo). Todos los opioides se convertirán en equivalentes de oxicodona oral.

Hipótesis 2 (Puntuación media de dolor). Probaremos la no inferioridad (NI) de la crioneurolisis con respecto al estándar de atención utilizando pruebas de una cola y suponiendo un alfa de una cola de 0,025. El resultado primario del dolor será el área bajo la curva (AUC) de las puntuaciones de dolor "promedio" del paciente durante los primeros 2 meses (60 días; AUC-60). Para este resultado, el delta de no inferioridad (NI) será una relación de medias geométricas de 1,2 en el AUC-60. Dado que se espera que el AUC-60 esté sesgado y también tenga alguna proporción de valores cero, estimaremos el efecto del tratamiento con una prueba t de 2 muestras en la transformación logarítmica (AUC-60 + 1).177 Se concluirá la no inferioridad si el intervalo de confianza superior del 95% de la relación de medias geométricas está por debajo del delta de NI, con el valor de P informado mediante una prueba de NI de una cola [fórmula específica incluida en la presentación del IRB pero formato no habilitado en este registro ].

Pruebas de superioridad. Si se encuentra NI tanto en el dolor como en el uso de opioides, probaremos la superioridad en cada uno de los consumos acumulativos de opioides y el AUC-60 promedio del dolor utilizando pruebas de una cola (utilizando los análisis primarios especificados anteriormente) con un alfa general de una cola de 0,025. Dado que existen dos pruebas de superioridad, aplicaremos una corrección de Holm-Bonferroni y utilizaremos un criterio de significancia de 0,025/2 para el valor P menor y 0,025 para el mayor. Se realizarán pruebas similares para los análisis de sensibilidad de la puntuación del dolor. Se concluirá que la crioneurolisis es más eficaz para el tratamiento del dolor que la atención estándar, y se rechaza la hipótesis nula conjunta, si se considera superior al menos en la puntuación del dolor o en el consumo de opioides y al menos no inferior en ambos.

Resultados del dolor secundario en los primeros 60 días. Para cada puntuación de dolor promedio, actual, mínimo y peor, realizaremos todos los análisis descritos anteriormente para la puntuación de dolor promedio, así como 1) evaluar la interacción tratamiento por tiempo en un modelo lineal de efectos mixtos utilizando todas las mediciones a lo largo del tiempo. y 2) estimar e informar el efecto del tratamiento en cada momento mientras se controla el error tipo I en todos los momentos dentro de cada variable de resultado utilizando el procedimiento de Holm-Bonferroni.

Análisis de sensibilidad para la metodología de puntuación promedio del dolor. Además de analizar el AUC, evaluaremos el efecto del tratamiento sobre las puntuaciones de dolor "promedio" del paciente a lo largo del tiempo utilizando un modelo lineal de efectos mixtos suponiendo una estructura de correlación autorregresiva (AR[1]) entre puntuaciones para el mismo individuo a lo largo del tiempo. Los factores serán la intervención, el tiempo (categórico) y la puntuación promedio inicial del dolor. Luego probaremos la no inferioridad con una prueba t de una cola en la que el numerador es el efecto del tratamiento estimado menos el delta IN de 1 punto y el denominador es el error estándar del efecto del tratamiento estimado. En otro análisis de sensibilidad, utilizaremos un modelo de probabilidades proporcionales de efectos mixtos con una estructura de correlación autorregresiva para evaluar el efecto del tratamiento sobre la puntuación del dolor como resultado ordinal.

Objetivos secundarios: Determinar el efecto de la crioneurolisis sobre el funcionamiento físico y emocional y el dolor crónico después de una fractura traumática de costilla.

Hipótesis 3: El volumen inspiratorio voluntario máximo mejorará en los primeros 2 meses con crioneurolisis en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con un espirómetro incentivador).

Hipótesis 4: El funcionamiento físico y emocional mejorará dentro de los primeros 2 meses con crioneurolisis en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con el dominio de interferencia del Inventario Breve de Dolor).

Hipótesis 5: La incidencia y la intensidad del dolor crónico disminuirán a los 6 y 12 meses con crioneurolisis en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con una escala de calificación numérica).

Hipótesis 6: La incidencia de complicaciones pulmonares disminuirá en el primer año con crioneurolisis en comparación con la analgesia habitual y habitual.

Hipótesis 3 (Volumen inspirado voluntario máximo). El efecto de la intervención en el área bajo la curva del paciente (AUC-60) del volumen inhalado voluntario máximo se evaluará mediante una prueba t de dos colas o una prueba de suma de rangos de Wilcoxon (con los resultados presentados como diferencia de medianas (IC del 95%). )), según sea apropiado. En segundo lugar, utilizaremos un modelo lineal de efectos mixtos suponiendo una estructura de correlación autorregresiva (AR[1]) durante el mismo período de tiempo, con efectos fijos para el tratamiento, el tiempo y el volumen inhalado voluntario máximo inicial. Analizaremos más a fondo el resultado durante los primeros 12 meses en un modelo lineal de efectos mixtos y también compararemos los grupos de tratamiento en cada momento, controlando el error tipo I como se especifica en el objetivo principal en "Resultados secundarios del dolor en los primeros 60 días".

Hipótesis 4 (Funcionamiento físico y emocional). El funcionamiento físico y emocional de los pacientes se evaluará utilizando el dominio de interferencia del Inventario Breve de Dolor (BPI), y el efecto de la intervención se evaluará durante los primeros 2 meses como en las Hipótesis 2 y 3, utilizando el AUC del paciente como análisis primario. y un modelo lineal mixto que se ajusta a la puntuación inicial del dominio de interferencia BPI como secundario. Analizaremos más a fondo el resultado durante los primeros 12 meses en un modelo lineal de efectos mixtos y también compararemos los grupos de tratamiento en cada momento, controlando el error tipo I como se especifica en el objetivo principal en "Resultados secundarios del dolor en los primeros 60 días".

Hipótesis 5 (Dolor crónico). El efecto de la intervención sobre el dolor máximo/peor (escala ordinal) experimentado por los pacientes en cada uno de los 6 y 12 meses se evaluará mediante pruebas de suma de rangos de Wilcoxon separadas en cada momento, con el efecto del tratamiento estimado como la diferencia media (95% CI). Además, se realizará un análisis de regresión logística de probabilidades proporcionales ajustado por sitio clínico para cada momento. En segundo lugar, el efecto de la intervención sobre la presencia de cualquier dolor (binario - sí/no) en cada uno de los 6 y 12 meses se evaluará mediante análisis de chi-cuadrado y riesgo relativo (IC del 95%), así como Cochran-Mantel- Pruebas de Haenszel estratificadas por sitio clínico.

Hipótesis 6 (Complicaciones pulmonares). Las complicaciones pulmonares serán una combinación de hipoxia, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, embolia pulmonar, aspiración, neumotórax y empiema medidos durante los primeros 12 meses. El resultado será la proporción de pacientes que experimentan al menos una de las distintas complicaciones que comienzan después de la intervención; el efecto del tratamiento se analizará mediante análisis de chi-cuadrado y riesgo relativo (IC del 95%), así como pruebas Cochran-Mantel-Haenszel estratificadas por sitio clínico. Informaremos de forma descriptiva las incidencias y el efecto del tratamiento en cada componente individual del resultado compuesto y, cuando sea posible, analizaremos el efecto del efecto del tratamiento en cada componente como un análisis terciario (exploratorio: no se realizarán inferencias).

Control de errores tipo I en todo el estudio. Utilizaremos un procedimiento de control paralelo para controlar el error tipo I en todo el estudio en 0,05. Por lo tanto, para este procedimiento hemos priorizado (a priori) los resultados del estudio en 7 conjuntos ordenados (a continuación). El análisis procederá en ese orden y las pruebas procederán a través de cada "puerta" hasta el siguiente conjunto si y sólo si al menos un resultado del conjunto actual alcanza significancia. El nivel de significancia para cada conjunto será 0,05 veces una penalización acumulativa por resultados no significativos en conjuntos anteriores (es decir, un "factor de ganancia de rechazo" igual al producto acumulativo de la proporción de pruebas significativas en los conjuntos anteriores). Dentro de un conjunto, se utilizará un procedimiento de comparación múltiple (corrección de Holm-Bonferroni) según sea necesario para controlar el error de tipo I al nivel apropiado. Aunque el primer conjunto representa las pruebas de hipótesis conjuntas de 1 cola para no inferioridad y superioridad en alfa=0,025, sin modificar la prueba de hipótesis conjunta usaremos el nivel alfa de 2 colas correspondiente de 0,05 para el control de acceso, ya que todos los demás conjuntos implican 2- pruebas de cola. Algunos de los resultados enumerados en la tabla de control son evaluaciones generales de medidas repetidas. Como se detalla en los métodos estadísticos, los efectos del tratamiento también pueden evaluarse en momentos individuales. Dichas evaluaciones se realizarán de acuerdo con el marco de control de manera que 1) el error tipo I se controlará en mediciones repetidas y 2) no se realizarán inferencias sobre las variables de resultado que están excluidas de las pruebas/inferencias formales debido a los resultados del control.

Procedimiento de control de acceso paralelo Conjuntos: Marco de tiempo... Requerido para pasar al siguiente conjunto

1. H1/H2 - Hipótesis conjunta - opioides y dolor Requiere: NI ambos, Superioridad en al menos uno: 2 meses... Rechazar articulación H0 (1 prueba conjunta)
2. H3 - Volumen inhalado voluntario máximo H4 - Subescala de interferencia del BPI: 2 meses... Importancia en cualquiera de los resultados
3. H5 - Dolor crónico: (1) incidencia y (2) peor dolor: 6 meses... Importancia en cualquiera de los resultados
4. H6 - Complicaciones pulmonares: 12 meses... Importancia en cualquiera de los resultados
5. H5 - Dolor crónico: (1) incidencia y (2) peor dolor: 12 meses... No aplica

DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

Justificación del tamaño de la muestra y análisis de potencia. Los cálculos del tamaño de la muestra y los análisis de potencia para el estudio completo se basaron en estimaciones del ensayo piloto. Planeamos tener al menos un 90% de poder para rechazar la prueba de hipótesis conjunta para el objetivo principal.

Opioides. En el estudio piloto (N=10), la mediana [cuartiles] del consumo acumulado de opioides durante 60 días fue 85 [0, 126] en el grupo de control y 0 [0, 9] en el grupo de tratamiento. La proporción de medias geométricas [IC del 95 %] fue de 0,09 [0,00, 9,61], lo que indica una reducción porcentual relativa observada del 91 % en el consumo acumulativo de opioides a los 60 días. Observamos un coeficiente de variación (CV) de 1,4. No inferioridad: según los datos de nuestros centros de inscripción, estimamos que la proporción general de pacientes politraumatizados y no politraumatizados será aproximadamente 60:40. Esperamos que el efecto sobre el consumo de opioides en los casos sin politraumatismo sea mucho mayor que en los pacientes politraumatizados. En nuestro estudio piloto observamos una relación de medias geométricas de 0,1 (tratamiento/placebo) a los 2 meses. Suponiendo que no haya una diferencia real en el consumo de opioides para los pacientes politraumatizados (es decir, una proporción de medias geométricas de 1), y asumiendo que la proporción de casos politraumatizados y no politraumatizados sería 60:40, la proporción media geométrica ponderada sería 0,4. Suponiendo una relación media geométrica de 0,58, un delta NI de 1,2, un alfa de una cola de 0,025 y un CV de 1,4, tendríamos un poder del 95,5% para rechazar la hipótesis nula. Superioridad: un tamaño de muestra de 60 pacientes en cada grupo produciría un poder del 95,1% para detectar una relación media geométrica de 0,46 (tratamiento/placebo), suponiendo un CV de 1,4 y un alfa de una cola de 0,0125. Inscribiremos hasta 50 participantes adicionales para permitir abandonos entre la inscripción y la aleatorización. Por tanto, se inscribirán un total máximo de 170 participantes.

Dolor. En el estudio piloto (N=10), la mediana [cuartiles] de las puntuaciones de dolor AUC de 2 a 60 días fue 30 [4, 57] para crioanalgesia y 263 [226, 336] para control, con diferencia en las medias (95% IC) de -262 (-413, -112) y relación de medias geométricas (IC del 95%) de 0,06 (0,01, 0,41), lo que indica una reducción porcentual relativa observada del 94% en el dolor AUC durante 60 días. El coeficiente de variación (CV) para el AUC transformado logarítmicamente fue 1,23. No inferioridad: suponiendo una relación real de medias geométricas en AUC-60 de 0,62, un delta de NI de 1,2, alfa de 1 cola de 0,025 y CV de 1,2, un tamaño de muestra de 60 pacientes por grupo produciría un poder del 95,6 % para detectar la no inferioridad. Superioridad: un tamaño de muestra de 60 pacientes en cada grupo produciría un poder del 95,3% para detectar una relación media geométrica de 0,52, suponiendo un CV de 1,2 y un alfa de una cola de 0,0125. Con el mismo tamaño de muestra, tendríamos un poder del 92% para detectar una disminución de 1,3 puntos en la puntuación del dolor en un modelo lineal de efectos mixtos (análisis de sensibilidad) suponiendo una diferencia media de 0, alfa de 1 cola de 0,0125, correlación intraclase (ICC). ) de 0,63, una desviación estándar de 2,5 y un tamaño de grupo promedio (número de mediciones por sujeto) de 10.

Poder para pruebas de hipótesis conjuntas. Tendremos un 90% de poder para rechazar la hipótesis nula conjunta; por ejemplo, 95% de poder para superioridad en el dolor multiplicado por 96% de poder para IN sobre opioides = 91%, suponiendo independencia.

Casos de politrauma (%) Casos de politrauma - geom. ratio medio (tratamiento/placebo) Casos no politraumatizados (%) Casos no politraumatizados - geom. relación media (tratamiento/placebo) relación media geométrica ponderada Potencia 80 1 20 0,1 0,63 90% 80 1 20 0,3 0,78 59% 80 1 20 0,5 0,87 37% 60 1 40 0,1 0,40 >99,99% 60 1 40 0,3 0,62 91. 4% 60 1 40 0,5 0,75 65,8%

Datos perdidos. Para los datos que faltan, utilizaremos la intención de tratar y la imputación múltiple (imputación múltiple para ecuaciones encadenadas [MICE]) utilizando datos de todos los datos de referencia y de resultados observados.

Reestimación del tamaño de la muestra. En el análisis intermedio (es decir, 50% de la inscripción máxima), estimaremos el CV y ​​volveremos a estimar el tamaño de muestra requerido. Todos los análisis se ajustarán al sitio clínico (p. ej., en un modelo de regresión) o lo considerarán como una variable de estratificación (p. ej., en un análisis de riesgo relativo de Cochran-Mantel-Haenszel).

Para todos los análisis se utilizará el software estadístico SAS (Carey, Carolina del Norte), el lenguaje de programación R (The R Project for Statistical Computing) y el software East 5.3 (Cytel Inc.).