Ultralydveiledet perkutan kryoneurolyse for å behandle smerter etter thoraxtraume

Etterforskerne foreslår en pragmatisk, multisenter, randomisert, trippelmasket (etterforskere, deltakere, statistikere), falske/placebokontrollerte, parallellarmede kliniske forsøk med mennesker for å avgjøre om kryoneurolyse er en effektiv ikke-opioidbehandling for smerte etter traumatiske ribbeinsbrudd. Deltakere vil bli rekruttert ved 6 påmeldingssentre:

• Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
• Palo Alto Veteran's Affairs, Palo Alto, California
• Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
• University of California, San Diego, San Diego, California
• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland

For personer i fertil alder, vil en urinprøve samles inn før eventuelle studieintervensjoner for å bekrefte en ikke-gravid tilstand [dette er standard for ethvert traume uavhengig av studiedeltakelse]. Deltakerne vil få satt inn et perifert intravenøst ​​(IV) kateter, påført standard ikke-invasive monitorer (blodtrykksmansjett, pulsoksymeter, 5-avlednings-EKG) og oksygen administrert via en ansiktsmaske. Midazolam og fentanyl (IV) vil bli titrert for pasientens komfort etter behov gjennom prosedyren, samtidig som det sikres at pasientene fortsatt reagerer på verbale signaler.

Behandlingsgruppetildeling (randomisering). Deltakerne vil bli tildelt en av to mulige behandlingsgrupper:

1. Kryoneurolyse
2. Lokalbedøvende nerveblokk (kontroll)

Randomisering vil bli stratifisert ved å registrere institusjons- og frakturlateralitet (unilateral vs. bilateral) i forholdet 1:1, og i tilfeldig valgte blokkstørrelser. Randomiseringslister vil bli opprettet ved hjelp av datagenererte tabeller for Statistical Analysis Software av informatikkavdelingen ved Institutt for resultatforskning (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). Behandlingsgruppeoppgaver vil bli formidlet til de påmeldte nettstedene via det samme sikre nettbaserte systemet (RedCap) som brukes til å samle studieendepunkter.

Utforskeren som administrerer studieintervensjonen vil få tilgang til behandlingsgruppeoppgaven ved å bruke det sikre nettbaserte systemet og feste den riktige sonden til kryoneurolyseenheten. Derfor vil alle etterforskere, deltakere og klinisk personale maskeres til behandlingsgruppeoppdrag, med det eneste unntaket er etterforskeren og koordinatoren som utfører prosedyren (og vil ikke ha etterfølgende kontakt med deltakeren). Denne protokollen vil muliggjøre en randomisert, trippelmasket (inkludert statistiker), falsk/placebokontrollert studie. Det er umulig å maskere individene som utfører kryoneurolyseprosedyren fordi iskulen som dannes ved den distale enden av sonden - med aktiv behandling - er tydelig synlig ved ultralyd; og mangelen på en isball for placebodeltakere er like tydelig. Det er viktig å kontinuerlig visualisere sonden og målnerven gjennom de to fryse/tine-syklusene for å sikre at hele nervediameteren er tilstrekkelig behandlet og forblir relativt ubevegelig. Dette kan ikke oppnås hvis ultralyden slås av under administrasjon av lystgass for å maskere leverandøren; og etterforskerne prioriterer pasientsikkerhet fremfor maskering av legen som administrerer intervensjonen.

Alle deltakere vil bli plassert sittende eller tilbøyelig (etterforsker preferanse), få ​​satt inn et perifert intravenøst ​​(IV) kateter, standard ikke-invasive monitorer påført (blodtrykksmansjett, pulsoksymeter, 5-avlednings EKG) og oksygen administrert via en ansiktsmaske. Midazolam og fentanyl (IV) vil bli titrert for pasientens komfort, samtidig som det sikres at pasientene fortsatt reagerer på verbale signaler. Behandlingsstedene vil bli renset med klorheksidinglukonat og isopropylalkohol.

Perifer nerveblokk. På grunn av den pragmatiske utformingen av denne studien, vil studiedeltakelse ikke endre en institusjons nåværende praksis. Eksempler på perifere nerveblokker inkluderer paravertebrale, erector spinae plane og serratus anterior nerveblokker ved bruk av et langtidsvirkende lokalbedøvelsesmiddel (ropivakain eller bupivakain, begge med epinefrin). Injeksjonen gjennom introduseren vil avhenge av behandlingsgruppen: for deltakere som er allokert til kryoneurolysegruppen (eksperimentell gruppe), vil normalt saltvann bli injisert for den perifere nerveblokken. For deltakere i kontrollgruppen vil ropivakain 0,5 % eller bupivakain 0,375 % (begge med epinefrin 1:400 000) injiseres (volum bestemmes av institusjonell omsorgsstandard). Dette vil gi en placebo nerveblokk for den eksperimentelle gruppen og faktisk perifer nerveblokk for kontrollgruppen.

Kryoneurolyse prosedyre. Den interkostale nerven til hvert frakturert ribbein sammen med en cephalad og en caudad vil bli målrettet. For eksempel, hvis ribbeina 3-5 er brukket, vil de ipsilaterale nervene for thoraxnivå 2-6 motta behandling. Ved å bruke en transduser med lineær eller buet array vil den interkostale nerven bli visualisert ved hjelp av ultralyd like under hvert behandlet ribbein umiddelbart distalt for det costotransversale leddet. En hudflåd av lokalbedøvelse vil bli hevet umiddelbart lavere enn transduseren for å bedøve huden.

Det finnes flere typer kryoneurolysemaskiner godkjent av US FDA, som alle fungerer etter samme prinsipp om at en gass føres gjennom et lite ringrom, noe som resulterer i et dramatisk trykkfall og medfølgende temperaturfall på grunn av Joule-Thomson-effekten. Denne studien vil bruke to forskjellige konsoller: Epimed International (Farmers Branch, TX) og Varian Medical Systems (Palo Alto, CA) maskinene. Hvilken maskin som brukes avgjøres ganske enkelt av maskinen som hvert innmeldingssentral har til disposisjon.

Varian: Denne maskinen bruker argon for frysesyklusen og helium for å redusere varigheten av tineperioden. Sham-prober er ikke tilgjengelige for denne typen maskiner, og derfor vil en aktiv sonde bli brukt for alle deltakerne. For deltakere som er randomisert til aktiv behandling, vil sonden som er plassert i pasienten bli utløst og argon (og helium) passert gjennom sonden og deretter tilbake inn i maskinen, og til slutt ventilert ut fra konsollen. For deltakere som er randomisert til falsk behandling, vil sonden i pasienten ganske enkelt ikke bli aktivert; i stedet vil en andre sonde som ikke er satt inn i pasienten utløses som vil skape de samme visuelle og auditive signalene som for de aktive deltakerne som beholder den maskerte funksjonen. Utforskeren som administrerer studieintervensjonen vil få tilgang til behandlingsgruppetildelingen ved hjelp av det sikre nettbaserte systemet og aktivere den riktige sonden avhengig av behandlingsgruppetildelingen. Derfor vil alle etterforskere, deltakere og klinisk personale maskeres til behandlingsgruppeoppdrag, med det eneste unntaket er den umaskerte etterforskeren og koordinatoren som utfører prosedyren (og vil ikke ha etterfølgende kontakt med deltakeren).

Epimed: Denne maskinen bruker lystgass for frysesyklusen med en passiv tining (ingen gassstrøm). Kryoneurolyseprober er tilgjengelige som enten (1) passerer lystgass til den distale enden og induserer frysetemperaturer; eller (2) luft ut lystgass ved den proksimale enden av sonden slik at ingen gass når den distale enden, noe som resulterer i ingen temperaturendring. Sistnevnte er en falsk prosedyre siden det ikke dannes iskuler uten temperaturendringen, og derfor påvirkes ikke målnerven. Det er viktig at disse probene ikke kan skilles fra hverandre i utseende og vil bare bli differensiert med et identifiserende stempel på undersiden av kontakten som ikke er synlig under bruk. Utforskeren som administrerer studieintervensjonen vil få tilgang til behandlingsgruppeoppgaven ved å bruke det sikre nettbaserte systemet og feste den riktige sonden til kryoneurolyseenheten. Derfor vil alle etterforskere, deltakere og klinisk personale maskeres til behandlingsgruppeoppdrag, med det eneste unntaket er den umaskerte etterforskeren og koordinatoren som utfører prosedyren (og vil ikke ha etterfølgende kontakt med deltakeren).

Disse protokollene vil muliggjøre en randomisert, trippelmasket (inkludert statistiker), falsk/placebokontrollert studie. For begge typer maskiner er det umulig å maskere individene som utfører kryoneurolyseprosedyren fordi iskulen som dannes ved den distale enden av sonden - med aktiv behandling - er tydelig synlig ved ultralyd; og mangelen på en isball for falske deltakere er like tydelig. Det er viktig å kontinuerlig visualisere sonden og målnerven gjennom fryse/tine-syklusen(e) for å sikre at hele nervediameteren er tilstrekkelig behandlet og forblir relativt ubevegelig. Dette kan ikke oppnås hvis ultralyden slås av under administrasjon av lystgass eller argon i et forsøk på å maskere leverandøren; og vi prioriterer pasientsikkerhet fremfor maskering av legen som administrerer intervensjonen.

Kryoneurolysestedene vil allerede være renset med klorheksidinglukonat og isopropylalkohol. Den interkostale nerven til hvert frakturert ribbein sammen med en cephalad og en caudad vil bli målrettet. For eksempel, hvis ribbeina 3-5 er brukket, vil de ipsilaterale interkostale nervene 2-6 motta behandling. Den interkostale nerven vil bli visualisert ved hjelp av ultralyd like under hvert behandlet ribbein umiddelbart distalt for costotransversale leddet. En hudhval av lidokain vil bli hevet lavere enn transduseren for å bedøve huden.

En bærbar kryoneurolyse-konsollenhet (Varian Medical Systems eller Epimed International) vil bli brukt med den aktuelle sonden (enten aktiv eller falsk).

Varian: Sonden vil bli satt inn ved siden av interkostalnerven. Kryoneurolyse-enheten vil bli utløst ved hjelp av 1 syklus med 5,5-minutters argonaktivering (2000 psi og 100 % kraft) etterfulgt av en 30-sekunders heliumavriming. Varian-maskinen har sin egen timer slik at gasssyklustidspunktet er nøyaktig til sekundet. Sonden vil bli trukket tilbake, og denne prosessen gjentas for hver ekstra interkostal nerve som skal behandles. For bilaterale frakturer vil studieintervensjonen gjentas på kontralateral side med samme sonde.

Epimed: Sonden vil bli satt inn ved siden av interkostalnerven. Kryoneurolyseenheten vil bli utløst ved å bruke 2 sykluser med 2-minutters gassaktivering (aktiv eller sham) atskilt av en 1-minutters avriming. En observatør (vanligvis forskningskoordinatoren) vil time syklusene og vise til etterforskeren når periodene på 2 og 1 minutt er avsluttet for å sikre tilstrekkelig behandlingsvarighet. Sonden vil bli trukket tilbake, og denne prosessen gjentas for hver ekstra interkostal nerve som skal behandles. For bilaterale frakturer vil studieintervensjonen gjentas på kontralateral side med samme sonde.

Kurs etter behandling. Standard lokale supplerende analgetika vil bli brukt på grunn av den pragmatiske utformingen av denne studien. For analyseformål vil alle opioider omdannes til orale oksykodonekvivalenter. Etter en kryoneurolysebehandling kreves ingen handling fra pasientene. For eksempel, i motsetning til epidurale infusjoner, er det ingen infusjonspumpe å administrere eller anestesivæske å fylle på. Pasienter vil bli utstyrt med et håndholdt insentivspirometer for å ha ved sengen både mens de er innlagt og hjemme. Deltakerne vil bli instruert i deres bruk basert på American Association of Respiratory Care (AARC) kliniske retningslinjer, og deretter bruke spirometeret uten tilsyn minst hver time.

Etter at studien er fullført, vil resultatene bli sendt elektronisk eller av United States Postal Service til alle påmeldte deltakere i skriftlig form ved bruk av ikke-teknisk (f.eks. "lekperson") språk.

Statistisk plan.

Primært mål: Å bestemme effekten av kryoneurolyse på opioidbehov og analgesi etter traumatisk ribbeinsbrudd.

Hypotese 1: Kumulativt opioidforbruk vil reduseres de første 2 månedene med kryoneurolyse sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi.

Hypotese 2: Bruddsmerter vil reduseres innen de første 2 månedene med kryoneurolyse sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med en Numeric Rating Scale).

Primært mål (hypotese 1 og 2). Vi vil estimere behandlingseffekten av kryoneurolyse på opioidforbruk (hypotese 1) og gjennomsnittlig smertescore (hypotese 2) ved hjelp av et felles hypotesetestende rammeverk. Vi vil konkludere med at kryoneurolyse er mer effektiv sammenlignet med standarden for omsorg hvis den er ikke-inferiør både på opioidforbruk og smertescore, og overlegen for minst ett av utfallene i løpet av de første 2 månedene etter intervensjonen. Ingen justering for multiple testing er nødvendig for noninferioritetstesting siden vi krever noninferiority både når det gjelder smertescore og opioidforbruk.

Noninferioritetstesting. Hypotese 1 (Opioidforbruk). Kumulativ opioidantakelse er typisk log-normalfordelt. Vi vil derfor vurdere behandlingseffekten på det log-transformerte kumulative opioidforbruket etter 2 måneder ved hjelp av en lineær regresjonsmodell. Vi vil teste for NI av kryoneurolyse til standardbehandling ved å bruke en 1-tailed test som antar alfa på 0,025 og NI delta på 1,2 for forholdet mellom geometriske gjennomsnitt (behandling/placebo). Alle opioider vil bli omdannet til orale oksykodonekvivalenter.

Hypotese 2 (Gjennomsnittlig smertescore). Vi vil teste for noninferiority (NI) av kryoneurolyse til standardbehandling ved å bruke 1-tailed tester og anta en 1-tailed alfa på 0,025. Det primære smerteutfallet vil være området under kurven (AUC) for pasientens "gjennomsnittlige" smerteskåre over de første 2 månedene (60 dager; AUC-60). For dette utfallet vil noninferiority (NI) delta være et forhold mellom geometriske gjennomsnitt på 1,2 i AUC-60. Siden AUC-60 forventes å være skjev og også ha en viss andel av nullverdier, vil vi estimere behandlingseffekten en 2-prøve t-test på log-transformerte (AUC-60 + 1).177 Noninferiority vil bli konkludert hvis det øvre 95 % konfidensintervallet for forholdet mellom geometriske gjennomsnitt er under NI-deltaet, med P-verdi rapportert ved bruk av en 1-halet NI-test [spesifikk formel inkludert i IRB-innleveringen, men formatet er ikke aktivert i dette registeret ].

Overlegenhetstesting. Hvis NI blir funnet på både smerte- og opioidbruk, vil vi teste for overlegenhet på hver av kumulativt opioidforbruk og gjennomsnittlig smerte AUC-60 ved å bruke 1-tailed tester (ved å bruke de primære analysene spesifisert ovenfor) med samlet 1-tailed alfa på 0,025. Siden det er 2 tester for overlegenhet vil vi bruke en Holm-Bonferroni korreksjon og bruke et signifikanskriterium på 0,025/2 for den mindre P-verdien og 0,025 for den større. Lignende tester vil bli utført for sensitivitetsanalysene for smertescore. Kryoneurolyse vil bli konkludert med mer effektiv smertebehandling enn standardbehandling, og den felles nullhypotesen avvises, hvis den blir funnet overlegen på minst smertescore eller opioidforbruk og minst ikke-underordnet på begge.

Sekundære smerteutfall i løpet av de første 60 dagene. For hver av gjennomsnittlig, nåværende, minst og verste smertescore vil vi utføre alle analysene beskrevet ovenfor for gjennomsnittlig smertescore, samt 1) vurdere behandling-for-tids-interaksjonen i en lineær blandet effektmodell ved bruk av alle målinger over tid , og 2) estimere og rapportere behandlingseffekten på hvert tidspunkt mens man kontrollerer type I-feil på tvers av tidspunkter innenfor hver utfallsvariabel ved å bruke Holm-Bonferroni-prosedyren.

Sensitivitetsanalyser for gjennomsnittlig smertescoremetodikk. I tillegg til å analysere AUC, vil vi vurdere behandlingseffekten på pasientens "gjennomsnittlige" smerteskåre over tid ved å bruke en lineær blandede effektmodell som antar en autoregressiv (AR[1]) korrelasjonsstruktur på tvers av skårer for samme individ over tid. Faktorer vil være intervensjon, tid (kategorisk) og gjennomsnittlig smertescore ved baseline. Vi vil deretter teste for noninferioritet med en 1-tailed t-test der telleren er den estimerte behandlingseffekten minus NI-deltaet på 1 poeng og nevneren er standardfeilen til den estimerte behandlingseffekten. I en annen sensitivitetsanalyse vil vi bruke en proporsjonal oddsmodell med blandede effekter med en autoregressiv korrelasjonsstruktur for å vurdere behandlingseffekten på smertescore som et ordinalt utfall.

Sekundære mål: Å bestemme effekten av kryoneurolyse på fysisk og emosjonell funksjon og kronisk smerte etter traumatisk ribbeinsbrudd.

Hypotese 3: Maksimalt frivillig inspirasjonsvolum vil bli forbedret i løpet av de første 2 månedene med kryoneurolyse sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med et incentivspirometer).

Hypotese 4: Fysisk og emosjonell funksjon vil bli forbedret i løpet av de første 2 månedene med kryoneurolyse sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med Interference Domain of the Brief Pain Inventory).

Hypotese 5: Forekomsten og intensiteten av kronisk smerte vil reduseres ved 6 og 12 måneder med kryoneurolyse sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med en numerisk vurderingsskala).

Hypotese 6: Forekomsten av lungekomplikasjoner vil reduseres det første året med kryoneurolyse sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi.

Hypotese 3 (Maksimalt frivillig inspirert volum). Effekten av intervensjonen på pasientområdet under kurven (AUC-60) av maksimalt frivillig inhalert volum vil bli vurdert ved å bruke enten en 2-halet t-test eller Wilcoxon rangsumtest (med resultater presentert som median forskjell (95 % KI) )), som hensiktsmessig. Sekundært vil vi bruke en lineær blandede effektmodell som antar en autoregressiv (AR[1]) korrelasjonsstruktur over samme tidsperiode, med faste effekter for behandling, tid og baseline maksimalt frivillig inhalert volum. Vi vil videre analysere utfallet over hele de første 12 månedene i en lineær blandet effektmodell og også sammenligne behandlingsgruppene på hvert tidspunkt, og kontrollere type I feil som spesifisert i hovedmålet under "Sekundære smerteutfall i de første 60 dagene".

Hypotese 4 (Fysisk og emosjonell fungering). Fysisk og emosjonell funksjon av pasienter vil bli vurdert ved å bruke interferensdomenet til Brief Pain Inventory (BPI), og effekten av intervensjonen vil bli vurdert over de første 2 månedene som i hypotese 2 og 3 -- ved å bruke pasientens AUC som primæranalyse og en lineær blandet modell som justerer for baseline BPI-interferens domene score som sekundær. Vi vil videre analysere utfallet over hele de første 12 månedene i en lineær blandet effektmodell og også sammenligne behandlingsgruppene på hvert tidspunkt, og kontrollere type I feil som spesifisert i hovedmålet under "Sekundære smerteutfall i de første 60 dagene".

Hypotese 5 (Kroniske smerter). Effekten av intervensjonen på den maksimale/verste smerten (ordinal skala) opplevd av pasienter ved hver av 6 og 12 måneder vil bli vurdert ved separate Wilcoxon rangsum-tester på hvert tidspunkt, med behandlingseffekt estimert som median forskjell (95 % CI). I tillegg vil en proporsjonal oddslogistisk regresjonsanalyse som justerer for klinisk sted bli utført for hvert tidspunkt. For det andre vil effekten av intervensjonen på tilstedeværelse av smerte (binær - ja/nei) ved hver av 6 og 12 måneder bli vurdert ved hjelp av kjikvadratanalyser og relativ risiko (95 % KI), samt Cochran-Mantel- Haenszel-tester stratifisert etter klinisk sted.

Hypotese 6 (Lungekomplikasjoner). Lungekomplikasjoner vil være en sammensetning av hypoksi, lungebetennelse, akutt respiratorisk distress-syndrom, lungeemboli, aspirasjon, pneumothorax og empyem målt i løpet av de første 12 månedene. Utfallet vil være andelen pasienter som opplever minst én av de distinkte komplikasjonene som begynner etter intervensjonen; behandlingseffekten vil bli analysert ved hjelp av kjikvadratanalyser og relativ risiko (95 % KI), samt Cochran-Mantel-Haenszel-tester stratifisert etter klinisk sted. Vi vil beskrivende rapportere forekomster og behandlingseffekt på hver enkelt komponent av det sammensatte resultatet, og der det er mulig, analysere effekten av behandlingseffekten på hver komponent som en tertiær analyse (utforskende - ingen slutning vil bli gjort).

Type I feilkontroll for hele studien. Vi vil bruke en parallell gatekeeping-prosedyre for å kontrollere den studieomfattende type I-feilen på 0,05. For denne prosedyren har vi derfor prioritert (a priori) studieresultatene i 7 ordnede sett (nedenfor). Analyse vil fortsette i den rekkefølgen, og testing vil fortsette gjennom hver "port" til neste sett hvis og bare hvis minst ett utfall i det gjeldende settet oppnår betydning. Signifikansnivået for hvert sett vil være 0,05 ganger en kumulativ straff for ikke-signifikante resultater i tidligere sett (dvs. en "avvisningsgevinstfaktor" lik det kumulative produktet av andelen signifikante tester på tvers av de foregående settene). Innenfor et sett vil en multippel sammenligningsprosedyre (Holm-Bonferroni-korreksjon) bli brukt etter behov for å kontrollere type I-feilen på riktig nivå. Selv om det første settet representerer de 1-halede felles hypotesetester for ikke-underlegenhet og overlegenhet ved alfa=0,025, uten å endre den felles hypotesetesten, vil vi bruke det tilsvarende 2-halede alfanivået på 0,05 for gatekeeperen, da alle andre sett involverer 2- tailed tester. Noen av resultatene oppført i portvakttabellen er overordnede vurderinger over gjentatte tiltak. Som beskrevet i statistiske metoder, kan behandlingseffekter også vurderes på individuelle tidspunkter. Slike vurderinger vil foregå i henhold til gatekeeping-rammeverket slik at 1) type I-feil vil bli kontrollert på tvers av gjentatte målinger, og 2) slutning vil ikke bli gjort på utfallsvariabler som er ekskludert fra formell testing/slutning på grunn av gatekeeper-resultatene.

Parallell gatekeeping-prosedyre Sett: Tidsramme... Nødvendig for å gå til neste sett

1. H1/H2 - Leddhypotese - opioider og smerter Krever: NI begge, overlegenhet på minst en: 2 måneder... Avvis ledd H0 (1 leddprøve)
2. H3 - Maksimalt frivillig inhalert volum H4 - BPI interferens underskala: 2 måneder... Betydning på begge utfall
3. H5 - Kronisk smerte: (1) forekomst og (2) verste smerte: 6 måneder...Betydning for begge utfallene
4. H6 - Lungekomplikasjoner: 12 måneder... Betydning på begge utfall
5. H5 - Kronisk smerte: (1) forekomst og (2) verste smerte: 12 måneder... Ikke aktuelt

BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE

Prøvestørrelsesbegrunnelse og kraftanalyser. Prøvestørrelsesberegninger og effektanalyser for hele studien ble informert av estimater fra pilotforsøket. Vi planlegger å ha minst 90 % kraft for å forkaste den felles hypotesetesten for hovedmålet.

Opioider. I pilotstudien (N=10) var median [kvartilene] av kumulativt opioidforbruk over 60 dager 85 [0, 126] i kontrollgruppen og 0 [0, 9] i behandlingsgruppen. Forholdet mellom geometriske gjennomsnitt [95 % KI] var 0,09 [0,00, 9,61], noe som indikerer en 91 % observert relativ prosent reduksjon i kumulativt opioidforbruk etter 60 dager. Vi observerte en variasjonskoeffisient (CV) på 1,4. Noninferiority: Basert på data fra våre påmeldingssentre, anslår vi at det totale forholdet mellom polytraume og ikke-polytraumepasienter vil være omtrent 60:40. Vi forventer at effekten på opioidforbruket i ikke-polytraume-tilfellene vil være mye høyere enn for polytraume-pasienter. I vår pilotstudie observerte vi et forhold mellom geometriske gjennomsnitt på 0,1 (behandling/placebo) etter 2 måneder. Forutsatt at det ikke er noen sann forskjell i opioidforbruk for polytraumepasienter (dvs. forholdet mellom geometriske gjennomsnitt på 1), og forutsatt at forholdet mellom polytraume og ikke-polytraumetilfeller vil være 60:40, vil det vektede geometriske gjennomsnittsforholdet være 0,4. Hvis vi antar et geometrisk gjennomsnittsforhold på 0,58, et NI-delta på 1,2, 1-tailed alfa på 0,025 og CV på 1,4, ville vi ha 95,5 % kraft til å forkaste nullhypotesen. Overlegenhet: En prøvestørrelse på 60 pasienter i hver gruppe vil gi 95,1 % kraft til å oppdage et geometrisk gjennomsnittsforhold på 0,46 (behandling/placebo), forutsatt en CV på 1,4 og 1-tailed alfa på 0,0125. Vi vil registrere opptil 50 ekstra deltakere for å tillate frafall mellom påmelding og randomisering. Derfor vil maksimalt totalt 170 deltakere være påmeldt.

Smerte. I pilotstudien (N=10) var median [kvartilene] av AUC smerteskåre fra 2 til 60 dager 30 [4, 57] for kryoanalgesi og 263 [226, 336] for kontroll, med forskjell i gjennomsnitt (95 % KI) på -262 (-413, -112) og forholdet mellom geometriske gjennomsnitt (95 % KI) på 0,06 (0,01, 0,41), noe som indikerer en 94 % observert relativ prosent reduksjon i AUC-smerte gjennom 60 dager. Variasjonskoeffisienten (CV) for log-transformert AUC var 1,23. Noninferioritet: Forutsatt et sant forhold mellom geometriske gjennomsnitt i AUC-60 på 0,62, et NI-delta på 1,2, 1-tailed alfa på 0,025 og CV på 1,2, ville en prøvestørrelse på 60 pasienter per gruppe gi 95,6 % kraft til å oppdage noninferiority. Overlegenhet: En prøvestørrelse på 60 pasienter i hver gruppe vil gi 95,3 % kraft for å oppdage et geometrisk gjennomsnittsforhold på 0,52, forutsatt en CV på 1,2 og 1-tailed alfa på 0,0125. Med samme prøvestørrelse ville vi ha 92 % kraft til å oppdage en reduksjon på 1,3 poeng i smertescore i en lineær modell med blandede effekter (sensitivitetsanalyse) forutsatt en gjennomsnittlig forskjell på 0, 1-tailed alfa på 0,0125, intraklassekorrelasjon (ICC) ) på 0,63, standardavvik på 2,5 og en gjennomsnittlig klyngestørrelse (antall målinger per emne) på 10.

Kraft for testing av leddhypotese. Vi vil ha 90 % makt til å forkaste den felles nullhypotesen; for eksempel 95 % kraft for overlegenhet på smertetider 96 % kraft for NI på opioider = 91 %, forutsatt uavhengighet.

Polytraumetilfeller (%) Polytraumetilfeller - geom. mean ratio (behandling/placebo) Ikke-polytraumetilfeller (%) Ikke-polytraumetilfeller - geom. gjennomsnittsforhold (behandling/placebo) Vektet geometrisk gjennomsnittsforhold Effekt 80 1 20 0,1 0,63 90 % 80 1 20 0,3 0,78 59 % 80 1 20 0,5 0,87 37 % 60 1 40 0,1 909 0,1 60 1 40 0,1 909. 2 91,4 % 60 1 40 0,5 0,75 65,8 %

Manglende data. For de som mangler data vil vi bruke intent-to-treat og multippel imputering (multippel imputasjon for kjedede ligninger [MICE]) ved å bruke data på alle observerte baseline- og resultatdata.

Re-estimering av prøvestørrelse. Ved den midlertidige analysen (dvs. 50 % av maksimalt antall påmeldinger), vil vi estimere CV-en og revurdere den nødvendige prøvestørrelsen. Alle analyser vil enten justere for klinisk sted (f.eks. i en regresjonsmodell) eller vurdere det som en stratifiseringsvariabel (f.eks. i en Cochran-Mantel-Haenszel relativ risikoanalyse).

SAS statistisk programvare (Carey, North Carolina), R programmeringsspråk (The R Project for Statistical Computing) og East 5.3 programvare (Cytel Inc.) vil bli brukt for alle analyser.