Ultraljudsvägledd perkutan kryoneurolys för att behandla smärta efter thoraxtrauma

Utredarna föreslår en pragmatisk, multicenter, randomiserad, trippelmaskerad (utredare, deltagare, statistiker), sken-/placebokontrollerad klinisk prövning med parallella armar, mänskliga försökspersoner för att avgöra om kryoneurolys är en effektiv icke-opioidbehandling för smärta efter traumatiska revbensfrakturer. Deltagare kommer att rekryteras vid 6 inskrivningscentra:

• Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
• Palo Alto Veteran's Affairs, Palo Alto, Kalifornien
• Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
• University of California, San Diego, San Diego, Kalifornien
• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland

För individer i fertil ålder kommer ett urinprov att samlas in före eventuella studieinterventioner för att bekräfta ett icke-gravid tillstånd [detta är standard för alla trauman oavsett studiedeltagande]. Deltagarna kommer att få en perifer intravenös (IV) kateter införd, standardiserade icke-invasiva monitorer (blodtrycksmanschett, pulsoximeter, 5-avlednings-EKG) och syrgas administrerat via en ansiktsmask. Midazolam och fentanyl (IV) kommer att titreras för patientens komfort efter behov under hela proceduren, samtidigt som patienterna förblir lyhörda för verbala signaler.

Behandlingsgruppsfördelning (randomisering). Deltagarna kommer att tilldelas en av två möjliga behandlingsgrupper:

1. Kryoneurolys
2. Lokalbedövande nervblockad (kontroll)

Randomisering kommer att stratifieras genom att registrera institutions- och frakturlateralitet (unilateral vs. bilateral) i förhållandet 1:1 och i slumpmässigt valda blockstorlekar. Randomiseringslistor kommer att skapas med hjälp av datorgenererade tabeller för Statistical Analysis Software av informatikavdelningen vid Department of Outcomes Research (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). Behandlingsgruppsuppgiften kommer att överföras till inskrivningsplatserna via samma säkra webbaserade system (RedCap) som används för att samla in studiens slutpunkter.

Utredaren som administrerar studieinterventionen kommer åt behandlingsgruppens tilldelning med hjälp av det säkra webbaserade systemet och fäster lämplig sond till kryoneurolysenheten. Därför kommer alla utredare, deltagare och klinisk personal att maskeras till behandlingsgruppsuppdrag, med det enda undantaget är utredaren och samordnaren som utför proceduren (och kommer inte att ha efterföljande kontakt med deltagaren). Detta protokoll kommer att möjliggöra en randomiserad, trippelmaskerad (inklusive statistiker), sken-/placebokontrollerad studie. Det är omöjligt att maskera individerna som utför kryoneurolysproceduren eftersom iskulan som bildas vid den distala änden av sonden - med aktiv behandling - är tydligt synlig med ultraljud; och avsaknaden av en isboll för placebodeltagare är lika tydlig. Det är viktigt att kontinuerligt visualisera sonden och målnerven under de två frys-/upptiningscyklerna för att säkerställa att hela nervdiametern behandlas adekvat och förblir relativt orörlig. Detta kan inte uppnås om ultraljudet stängs av under lustgasadministrering för att maskera leverantören; och utredarna prioriterar patientsäkerhet framför maskering av läkaren som administrerar interventionen.

Alla deltagare kommer att placeras sittande eller liggande (utredarens preferens), få ​​en perifer intravenös (IV) kateter insatt, standard icke-invasiva monitorer applicerade (blodtrycksmanschett, pulsoximeter, 5-avlednings-EKG) och syrgas administreras via en ansiktsmask. Midazolam och fentanyl (IV) kommer att titreras för patientens komfort, samtidigt som de säkerställer att patienterna förblir lyhörda för verbala signaler. Behandlingsställena kommer att rengöras med klorhexidinglukonat och isopropylalkohol.

Perifer nervblockad. På grund av den pragmatiska utformningen av detta försök kommer studiedeltagande inte att förändra en institutions nuvarande praxis. Exempel på perifera nervblockader inkluderar paravertebrala, erector spinae plane och serratus främre nervblockader som använder ett långtidsverkande lokalbedövningsmedel (ropivakain eller bupivakain, båda med epinefrin). Injektatet genom introduceraren kommer att bero på behandlingsgruppen: för deltagare som tilldelats kryoneurolysgruppen (experimentgruppen), kommer normal koksaltlösning att injiceras för det perifera nervblocket. För deltagare i kontrollgruppen kommer ropivakain 0,5 % eller bupivakain 0,375 % (båda med epinefrin 1:400 000) att injiceras (volymen bestäms av institutionell vårdstandard). Detta kommer att ge ett placebo-nervblock för experimentgruppen och ett verkligt perifert nervblock för kontrollgruppen.

Kryoneurolysprocedur. Den interkostala nerven i varje frakturerat revben tillsammans med en cephalad och en caudad kommer att riktas mot. Till exempel, om revbenen 3-5 är frakturerade, kommer de ipsilaterala nerverna för bröstnivåerna 2-6 att behandlas. Med hjälp av en linjär- eller krökt array-transduktor kommer den interkostala nerven att visualiseras med hjälp av ultraljud precis under varje behandlat revben omedelbart distalt om den costotransversella leden. En hudfläck av lokalbedövningsmedel kommer att höjas omedelbart under givaren för att bedöva huden.

Det finns flera typer av kryoneurolysmaskiner som godkänts av US FDA, som alla fungerar enligt samma princip att en gas passerar genom en liten ring, vilket resulterar i ett dramatiskt tryckfall och åtföljande temperaturfall på grund av Joule-Thomson-effekten. Denna studie kommer att använda två olika konsoler: Epimed International (Farmers Branch, TX) och Varian Medical Systems (Palo Alto, CA) maskiner. Vilken maskin som används bestäms helt enkelt av den maskin som varje inskrivningscentral har till sitt förfogande.

Varian: Den här maskinen använder argon för fryscykeln och helium för att minska upptiningsperiodens varaktighet. Sham-sonder är inte tillgängliga för denna typ av maskin, och därför kommer en aktiv sond att användas för alla deltagare. För deltagare som randomiserats till aktiv behandling kommer sonden som placeras i patienten att triggas och argon (och helium) passerar genom sonden och sedan tillbaka in i maskinen och slutligen ventileras ut från konsolen. För deltagare som randomiserats till skenbehandling, kommer sonden i patienten helt enkelt inte att aktiveras; istället kommer en andra sond som inte är insatt i patienten att triggas vilket kommer att skapa samma visuella och auditiva signaler som för de aktiva deltagarna som behåller den maskerade funktionen. Utredaren som administrerar studieinterventionen kommer åt behandlingsgruppstilldelningen med hjälp av det säkra webbaserade systemet och aktiverar rätt sond beroende på behandlingsgruppens tilldelning. Därför kommer alla utredare, deltagare och klinisk personal att maskeras till behandlingsgruppsuppdrag, med det enda undantaget är den omaskerade utredaren och samordnaren som utför proceduren (och kommer inte att ha efterföljande kontakt med deltagaren).

Epimed: Denna maskin använder dikväveoxid för fryscykeln med en passiv upptining (inget gasflöde). Kryoneurolyssonder är tillgängliga som antingen (1) leder dikväveoxid till den distala änden vilket inducerar frystemperaturer; eller (2) ventilera lustgasen vid sondens proximala ände så att ingen gas når den distala änden, vilket resulterar i ingen temperaturförändring. Det senare är en skenprocedur eftersom det inte bildas någon isboll utan temperaturförändringen och därför påverkas inte målnerven. Viktigt är att dessa sonder är omöjliga att särskilja i utseende och kommer endast att särskiljas av en identifieringsstämpel på undersidan av kontaktdonet som inte är synlig under användning. Utredaren som administrerar studieinterventionen kommer åt behandlingsgruppens tilldelning med hjälp av det säkra webbaserade systemet och fäster lämplig sond till kryoneurolysenheten. Därför kommer alla utredare, deltagare och klinisk personal att maskeras till behandlingsgruppsuppdrag, med det enda undantaget är den omaskerade utredaren och samordnaren som utför proceduren (och kommer inte att ha efterföljande kontakt med deltagaren).

Dessa protokoll kommer att möjliggöra en randomiserad, trippelmaskerad (inklusive statistiker), sken-/placebokontrollerad studie. För båda typerna av maskiner är det omöjligt att maskera individerna som utför kryoneurolysproceduren eftersom iskulan som bildas vid den distala änden av sonden - med aktiv behandling - är tydligt synlig med ultraljud; och avsaknaden av en isboll för skendeltagare är lika tydlig. Det är viktigt att kontinuerligt visualisera sonden och målnerven under hela frys-/upptiningscykeln för att säkerställa att hela nervdiametern behandlas adekvat och förblir relativt orörlig. Detta kan inte uppnås om ultraljudet stängs av under administrering av lustgas eller argon i ett försök att maskera leverantören; och vi prioriterar patientsäkerhet framför maskering av läkaren som administrerar interventionen.

Kryoneurolysställena kommer redan att rengöras med klorhexidinglukonat och isopropylalkohol. Den interkostala nerven i varje frakturerat revben tillsammans med en cephalad och en caudad kommer att riktas mot. Till exempel, om revbenen 3-5 är frakturerade, kommer de ipsilaterala interkostala nerverna 2-6 att behandlas. Den interkostala nerven kommer att visualiseras med hjälp av ultraljud precis under varje behandlat revben omedelbart distalt om den costotransversella leden. En hudfläck av lidokain kommer att höjas sämre än transduktorn för att bedöva huden.

En bärbar kryoneurolyskonsol (Varian Medical Systems eller Epimed International) kommer att användas med lämplig sond (antingen aktiv eller sken).

Varian: Sonden kommer att föras in i anslutning till den interkostala nerven. Kryoneurolysanordningen kommer att utlösas med en cykel av 5,5 minuters argonaktivering (2000 psi och 100 % effekt) följt av en 30 sekunders heliumavfrostning. Varian-maskinen har sin egen timer så att gascykelns timing är exakt till tvåan. Sonden kommer att dras tillbaka och denna process upprepas för varje ytterligare interkostal nerv som ska behandlas. För bilaterala frakturer kommer studieinterventionen att upprepas på den kontralaterala sidan med samma sond.

Epimed: Sonden kommer att föras in i anslutning till den interkostala nerven. Kryoneurolysanordningen kommer att utlösas med 2 cykler av 2-minuters gasaktivering (aktiv eller sken) åtskilda av en 1-minuters avfrostning. En observatör (vanligtvis forskningskoordinatorn) kommer att tajma cyklerna och indikera för utredaren när 2- och 1-minutersperioderna har avslutats för att säkerställa adekvat behandlingslängd. Sonden kommer att dras tillbaka och denna process upprepas för varje ytterligare interkostal nerv som ska behandlas. För bilaterala frakturer kommer studieinterventionen att upprepas på den kontralaterala sidan med samma sond.

Kurs efter behandling. Standard lokala kompletterande analgetika kommer att användas på grund av den pragmatiska utformningen av detta försök. För analysändamål kommer alla opioider att omvandlas till orala oxikodonekvivalenter. Efter en kryoneurolysbehandling krävs ingen åtgärd av patienterna. Till exempel, till skillnad från epidurala infusioner, finns det ingen infusionspump att hantera eller anestesivätska att fylla på. Patienterna kommer att förses med en handhållen incitamentspirometer att ha vid sängkanten både under inläggningen och hemma. Deltagarna kommer att instrueras i deras användning baserat på American Association of Respiratory Care (AARC) kliniska riktlinjer och sedan använda spirometern utan tillsyn minst en gång i timmen.

Efter avslutad studie kommer resultaten att skickas elektroniskt eller av United States Postal Service till alla inskrivna deltagare i skriftlig form med hjälp av icke-tekniskt (t.ex. "lekperson") språk.

Statistisk plan.

Primärt mål: Att fastställa effekten av kryoneurolys på opioidbehov och smärtlindring efter traumatisk revbensfraktur.

Hypotes 1: Kumulativ opioidkonsumtion kommer att minska under de första 2 månaderna med kryoneurolys jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi.

Hypotes 2: Fraktursmärta kommer att minska inom de första 2 månaderna med kryoneurolys jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (mätt med en numerisk värderingsskala).

Primärt mål (hypotes 1 och 2). Vi kommer att uppskatta behandlingseffekten av kryoneurolys på opioidkonsumtion (hypotes 1) och genomsnittlig smärtpoäng (hypotes 2) med hjälp av ett ramverk för gemensam hypotestestning. Vi kommer att dra slutsatsen att kryoneurolys är mer effektivt jämfört med standardvården om den är noninferior både vad gäller opioidkonsumtion och smärtpoäng, och överlägsen för minst ett av resultaten under de första 2 månaderna efter interventionen. Ingen justering för multipla tester behövs för noninferiority-testning eftersom vi kräver noninferiority på både smärtpoäng och opioidkonsumtionsresultat.

Noninferiority Testing. Hypotes 1 (Opioidkonsumtion). Kumulativt opioidantagande är vanligtvis log-normalfördelat. Vi kommer därför att bedöma behandlingseffekten på den log-transformerade kumulativa opioidkonsumtionen efter 2 månader med hjälp av en linjär regressionsmodell. Vi kommer att testa för NI av kryoneurolys till standardvård med ett 1-tailed test som antar alfa på 0,025 och NI delta på 1,2 för förhållandet mellan geometriska medelvärden (behandling/placebo). Alla opioider kommer att omvandlas till orala oxikodonekvivalenter.

Hypotes 2 (Genomsnittlig smärtpoäng). Vi kommer att testa för noninferioritet (NI) av kryoneurolys till standardvård med 1-tailed tester och anta en 1-tailed alfa på 0,025. Det primära smärtresultatet kommer att vara området under kurvan (AUC) för patientens "genomsnittliga" smärtpoäng under de första 2 månaderna (60 dagar; AUC-60). För detta resultat kommer noninferiority (NI) delta att vara ett förhållande mellan geometriska medelvärden på 1,2 i AUC-60. Eftersom AUC-60 förväntas vara skevt och även ha en viss andel nollvärden, kommer vi att uppskatta behandlingseffekten ett 2-provs t-test på log-transformerade (AUC-60 + 1).177 Noninferiority kommer att fastställas om det övre 95 % konfidensintervallet för förhållandet mellan geometriska medelvärden ligger under NI-deltat, med P-värde rapporterat med ett 1-tailed NI-test [specifik formel ingår i IRB-inlämningen men formatet är inte aktiverat i det här registret ].

Överlägsenhetstestning. Om NI hittas på både smärta och opioidanvändning, kommer vi att testa för överlägsenhet på var och en av kumulativ opioidkonsumtion och genomsnittlig smärta AUC-60 med hjälp av 1-tailed tester (med de primära analyserna specificerade ovan) med en total 1-tailed alfa på 0,025. Eftersom det finns 2 tester för överlägsenhet kommer vi att tillämpa en Holm-Bonferroni-korrigering och använda ett signifikanskriterium på 0,025/2 för det mindre P-värdet och 0,025 för det större. Liknande tester kommer att genomföras för känslighetsanalyserna för smärtpoäng. Kryoneurolys kommer att vara effektivare vid smärtbehandling än standardvård, och den gemensamma nollhypotesen förkastas, om den befinns överlägsen på åtminstone smärtpoäng eller opioidkonsumtion och åtminstone icke-sämre på båda.

Sekundära smärtutfall under de första 60 dagarna. För var och en av genomsnittliga, nuvarande, minsta och sämsta smärtpoäng kommer vi att genomföra alla analyser som beskrivs ovan för genomsnittlig smärtpoäng, samt 1) bedöma interaktionen behandling för tid i en linjär modell med blandade effekter med alla mätningar över tid och 2) uppskatta och rapportera behandlingseffekten vid varje tidpunkt samtidigt som man kontrollerar typ I-fel över tidpunkter inom varje utfallsvariabel med hjälp av Holm-Bonferroni-proceduren.

Känslighetsanalyser för metodik för genomsnittlig smärtpoäng. Förutom att analysera AUC kommer vi att bedöma behandlingseffekten på patientens "genomsnittliga" smärtpoäng över tid med hjälp av en linjär blandad effektmodell som antar en autoregressiv (AR[1]) korrelationsstruktur över poäng för samma individ över tid. Faktorer kommer att vara intervention, tid (kategorisk) och genomsnittlig smärtpoäng vid baslinjen. Vi kommer sedan att testa för noninferioritet med ett 1-tailed t-test där täljaren är den uppskattade behandlingseffekten minus NI-deltatet på 1 poäng och nämnaren är standardfelet för den uppskattade behandlingseffekten. I en annan känslighetsanalys kommer vi att använda en proportionell oddsmodell med blandade effekter med en autoregressiv korrelationsstruktur för att bedöma behandlingseffekten på smärtpoäng som ett ordinalt resultat.

Sekundära mål: Att bestämma effekten av kryoneurolys på fysisk och emotionell funktion och kronisk smärta efter traumatisk revbensfraktur.

Hypotes 3: Den maximala frivilliga inandningsvolymen kommer att förbättras inom de första 2 månaderna med kryoneurolys jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (mätt med en incitamentspirometer).

Hypotes 4: Fysisk och emotionell funktion kommer att förbättras inom de första 2 månaderna med kryoneurolys jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (mätt med Interference Domain of the Brief Pain Inventory).

Hypotes 5: Incidensen och intensiteten av kronisk smärta kommer att minska efter 6 och 12 månader med kryoneurolys jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (mätt med en numerisk värderingsskala).

Hypotes 6: Incidensen av lungkomplikationer kommer att minska under det första året med kryoneurolys jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi.

Hypotes 3 (Maximum frivilligt inspirerad volym). Effekten av interventionen på patientens område under kurvan (AUC-60) för maximal frivillig inhalerad volym kommer att bedömas med antingen ett 2-tailed t-test eller Wilcoxon rank-summetest (med resultat presenterade som median skillnad (95 % KI) )), efter behov. Sekundärt kommer vi att använda en linjär blandad effektmodell som antar en autoregressiv (AR[1]) korrelationsstruktur över samma tidsperiod, med fixerade effekter för behandling, tid och baslinje för maximal frivillig inhalerad volym. Vi kommer vidare att analysera resultatet under hela de första 12 månaderna i en linjär blandad effektmodell och även jämföra behandlingsgrupperna vid varje tidpunkt, kontrollera typ I-fel enligt det primära målet under "Sekundära smärtutfall under de första 60 dagarna".

Hypotes 4 (Fysisk och emotionell funktion). Patienternas fysiska och känslomässiga funktion kommer att bedömas med hjälp av interferensdomänen i Brief Pain Inventory (BPI), och effekten av interventionen kommer att bedömas under de första 2 månaderna som i hypotes 2 och 3 - med patientens AUC som primär analys och en linjär blandad modell som justerar för baslinje BPI-interferensdomänpoäng som sekundär. Vi kommer vidare att analysera resultatet under hela de första 12 månaderna i en linjär blandad effektmodell och även jämföra behandlingsgrupperna vid varje tidpunkt, kontrollera typ I-fel enligt det primära målet under "Sekundära smärtutfall under de första 60 dagarna".

Hypotes 5 (Kronisk smärta). Effekten av interventionen på den maximala/värsta smärtan (ordinala skalan) som patienter upplevt vid var och en av 6 och 12 månader kommer att bedömas med separata Wilcoxon ranksummetester vid varje tidpunkt, med behandlingseffekten uppskattad som median skillnad (95 % CI). Dessutom kommer en proportionell oddslogistisk regressionsanalys som justerar för klinisk plats att utföras för varje tidpunkt. För det andra kommer effekten av interventionen på förekomsten av smärta (binär - ja/nej) vid var och en av 6 och 12 månader att bedömas med hjälp av chi-kvadratanalyser och relativ risk (95 % CI), samt Cochran-Mantel- Haenszel-tester stratifierade efter klinisk plats.

Hypotes 6 (Lungkomplikationer). Lungkomplikationer kommer att vara en sammansättning av hypoxi, lunginflammation, akut andnödsyndrom, lungemboli, aspiration, pneumothorax och empyem mätt under de första 12 månaderna. Resultatet kommer att vara andelen patienter som upplever minst en av de distinkta komplikationerna som börjar efter interventionen; behandlingseffekten kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadratanalyser och relativ risk (95 % CI), samt Cochran-Mantel-Haenszel-tester stratifierade efter klinisk plats. Vi kommer beskrivande att redovisa förekomsten och behandlingseffekten på varje enskild komponent av det sammansatta resultatet, och där det är möjligt, analysera effekten av behandlingseffekten på varje komponent som en tertiär analys (explorerande - ingen slutsats kommer att göras).

Studieomfattande typ I-felkontroll. Vi kommer att använda en parallell gatekeeping-procedur för att kontrollera det studieomfattande typ I-felet vid 0,05. För detta förfarande har vi därför prioriterat (a priori) studieresultaten i 7 ordnade uppsättningar (nedan). Analysen kommer att fortgå i den ordningen, och testning kommer att fortsätta genom varje "port" till nästa uppsättning om och endast om minst ett utfall i den aktuella uppsättningen når signifikans. Signifikansnivån för varje uppsättning kommer att vara 0,05 gånger ett kumulativt straff för icke-signifikanta resultat i tidigare uppsättningar (d.v.s. en "förkastningsförstärkningsfaktor" lika med den kumulativa produkten av andelen signifikanta tester över de föregående uppsättningarna). Inom en uppsättning kommer en multipel jämförelseprocedur (Holm-Bonferroni-korrigering) att användas efter behov för att kontrollera typ I-felet på lämplig nivå. Även om den första uppsättningen representerar de 1-tailed gemensamma hypotestesten för noninferioritet och överlägsenhet vid alfa=0,025, utan att modifiera det gemensamma hypotestestet kommer vi att använda motsvarande 2-tailed alfa-nivå på 0,05 för gatekeeping, eftersom alla andra uppsättningar involverar 2- svansade tester. Några av resultaten som anges i portvaktstabellen är övergripande bedömningar över upprepade åtgärder. Som beskrivs i detalj i statistiska metoder kan behandlingseffekter också bedömas vid enskilda tidpunkter. Sådana bedömningar kommer att fortsätta enligt gatekeeping-ramverket så att 1) ​​typ I-fel kommer att kontrolleras över upprepade mätningar, och 2) slutsatser kommer inte att göras på utfallsvariabler som är uteslutna från formell testning/inferens på grund av gatekeeping-resultaten.

Parallell gatekeeping-procedur Sets: Tidsram... Krävs för att gå vidare till nästa set

1. H1/H2 - Ledhypotes - opioider och smärta Kräver: NI båda, Överlägsenhet på minst en: 2 månader... Avvisa led H0 (1 ledtest)
2. H3 - Maximal frivillig inhalerad volym H4 - BPI interferens subskala: 2 månader... Betydelse på båda utfallen
3. H5 - Kronisk smärta: (1) incidens och (2) värsta smärta: 6 månader... Betydelse för båda utfallen
4. H6 - Lungkomplikationer: 12 månader... Betydelse på båda utfallen
5. H5 - Kronisk smärta: (1) incidens och (2) värsta smärta: 12 månader... Inte tillämpbar

BESTÄMNING AV PROVSTORLEK

Provstorleksjustering och effektanalyser. Provstorleksberäkningar och effektanalyser för den fullständiga studien informerades av uppskattningar från pilotförsöket. Vi planerar att ha minst 90 % kraft för att förkasta det gemensamma hypotestestet för det primära syftet.

Opioider. I pilotstudien (N=10) var median [kvartilerna] av kumulativ opioidkonsumtion under 60 dagar 85 [0, 126] i kontrollgruppen och 0 [0, 9] i behandlingsgruppen. Förhållandet mellan geometriska medelvärden [95 % KI] var 0,09 [0,00, 9,61], vilket indikerar en 91 % observerad relativ procentuell minskning av kumulativ opioidkonsumtion efter 60 dagar. Vi observerade en variationskoefficient (CV) på 1,4. Noninferiority: Baserat på data från våra inskrivningscenter uppskattar vi att det totala förhållandet mellan polytrauma och icke-polytraumapatienter kommer att vara cirka 60:40. Vi förväntar oss att effekten på opioidkonsumtionen i icke-polytraumafallen är mycket högre än för polytraumapatienter. I vår pilotstudie observerade vi ett förhållande mellan geometriska medelvärden på 0,1 (behandling/placebo) efter 2 månader. Om man antar ingen sann skillnad i opioidkonsumtion för polytraumapatienter (dvs förhållandet mellan geometriska medelvärden på 1) och antar att förhållandet mellan polytrauma och icke-polytraumafall skulle vara 60:40, skulle det viktade geometriska medelvärdet vara 0,4. Om vi ​​antar ett geometriskt medelförhållande på 0,58, ett NI-delta på 1,2, 1-tailed alfa på 0,025 och CV på 1,4 skulle vi ha 95,5 % makt att förkasta nollhypotesen. Överlägsenhet: En provstorlek på 60 patienter i varje grupp skulle ge 95,1 % kraft för att detektera ett geometriskt medelvärde på 0,46 (behandling/placebo), under antagande av ett CV på 1,4 och 1-tailed alfa på 0,0125. Vi kommer att registrera upp till 50 ytterligare deltagare för att möjliggöra avhopp mellan registrering och randomisering. Därför kommer maximalt totalt 170 deltagare att registreras.

Smärta. I pilotstudien (N=10) var median [kvartilerna] av AUC-smärtpoäng från 2 till 60 dagar 30 [4, 57] för kryoanalgesi och 263 [226, 336] för kontroll, med skillnad i medelvärden (95 % CI) på -262 (-413, -112) och förhållandet mellan geometriska medelvärden (95% CI) på 0,06 (0,01, 0,41), vilket indikerar en 94% observerad relativ procentuell minskning av AUC-smärta under 60 dagar. Variationskoefficienten (CV) för den log-transformerade AUC var 1,23. Noninferioritet: Om man antar ett sant förhållande av geometriska medelvärden i AUC-60 på 0,62, ett NI-delta på 1,2, 1-tailed alfa på 0,025 och CV på 1,2, skulle en provstorlek på 60 patienter per grupp ge 95,6% kraft att upptäcka noninferiority. Överlägsenhet: En provstorlek på 60 patienter i varje grupp skulle ge 95,3 % kraft för att detektera ett geometriskt medelvärde på 0,52, under antagande av en CV på 1,2 och 1-tailed alfa på 0,0125. Med samma provstorlek skulle vi ha 92 % kraft att upptäcka en minskning med 1,3 poäng i smärtpoäng i en linjär modell med blandade effekter (känslighetsanalys) under antagande av en medelskillnad på 0, 1-tailed alfa på 0,0125, intraklasskorrelation (ICC) ) på 0,63, standardavvikelse på 2,5 och en genomsnittlig klusterstorlek (antal mätningar per försöksperson) på 10.

Kraft för test av gemensamma hypoteser. Vi kommer att ha 90 % makt att förkasta den gemensamma nollhypotesen; t.ex. 95 % kraft för överlägsenhet på smärttider 96 % effekt för NI på opioider = 91 %, förutsatt att det är oberoende.

Polytraumafall (%) Polytraumafall - geom. medelkvot (behandling/placebo) Icke-polytraumafall (%) Icke-polytraumafall - geom. medelkvot(behandling/placebo) Viktat geometriskt medeltal Effekt 80 1 20 0,1 0,63 90 % 80 1 20 0,3 0,78 59 % 80 1 20 0,5 0,87 37 % 60 1 40 0,1 909 0,1 909 0,1 90. 2 91,4 % 60 1 40 0,5 0,75 65,8 %

Saknar data. För de data som saknas kommer vi att använda intention-to-treat och multipel imputering (multipel imputation för kedjade ekvationer [MICE]) med hjälp av data om alla observerade baslinje- och resultatdata.

Omuppskattning av provstorlek. Vid interimsanalysen (dvs. 50 % av maximal registrering) kommer vi att uppskatta CV:t och omvärdera den nödvändiga urvalsstorleken. Alla analyser kommer antingen att justera för klinisk plats (t.ex. i en regressionsmodell) eller betrakta den som en stratifieringsvariabel (t.ex. i en Cochran-Mantel-Haenszel relativ riskanalys).

SAS statistisk programvara (Carey, North Carolina), programmeringsspråk R (The R Project for Statistical Computing) och programvara East 5.3 (Cytel Inc.) kommer att användas för alla analyser.