Чрескожный крионевролиз под ультразвуковым контролем для лечения боли после травмы грудной клетки

Исследователи предлагают прагматичное, многоцентровое, рандомизированное, с тройной маской (исследователи, участники, статистики), плацебо-контролируемое, параллельное клиническое исследование с участием людей, чтобы определить, является ли крионевролиз эффективным неопиоидным лечением боли после травматические переломы ребер. Набор участников будет осуществляться в 6 приемных центрах:

• Бригам и женская больница, Бостон, Массачусетс
• Кливлендская клиника, Кливленд, Огайо
• Отдел по делам ветеранов Пало-Альто, Пало-Альто, Калифорния
• Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс
• Калифорнийский университет, Сан-Диего, Сан-Диего, Калифорния
• Национальный военно-медицинский центр Уолтера Рида, Бетесда, Мэриленд

У лиц детородного возраста образец мочи будет взят перед любым вмешательством в исследование, чтобы подтвердить отсутствие беременности [это стандартно для любой травмы, независимо от участия в исследовании]. Участникам будет установлен периферический внутривенный (ВВ) катетер, применены стандартные неинвазивные мониторы (манжета для измерения артериального давления, пульсоксиметр, ЭКГ с 5 отведениями) и подан кислород через маску. Титрование мидазолама и фентанила (IV) будет проводиться по мере необходимости для комфорта пациента на протяжении всей процедуры, обеспечивая при этом, чтобы пациенты продолжали реагировать на вербальные сигналы.

Распределение групп лечения (рандомизация). Участники будут распределены в одну из двух возможных групп лечения:

1. Крионевролиз
2. Местноанестезирующая блокада нерва (Контроль)

Рандомизация будет стратифицирована по количеству учреждений и латералии переломов (односторонние или двусторонние) в соотношении 1:1 и по случайно выбранным размерам блоков. Списки рандомизации будут созданы с использованием компьютерных таблиц, созданных программным обеспечением для статистического анализа, отделом информатики Департамента исследований результатов (Кливлендская клиника, Кливленд, Огайо). Назначение лечебной группы будет передано на сайты регистрации через ту же безопасную веб-систему (RedCap), которая используется для сбора конечных точек исследования.

Исследователь, проводящий исследование, получит доступ к назначению группы лечения с помощью защищенной веб-системы и прикрепит соответствующий зонд к устройству для крионевролиза. Таким образом, все исследователи, участники и клинический персонал будут скрыты от назначения в группу лечения, за исключением исследователя и координатора, которые выполняют процедуру (и не будут иметь последующего контакта с участником). Этот протокол позволит провести рандомизированное исследование с тройной маской (включая статистиков) имитированное/плацебо-контролируемое исследование. Невозможно замаскировать лиц, проводящих процедуру крионевролиза, поскольку ледяной шар, образующийся на дистальном конце зонда - при активном лечении - хорошо виден с помощью ультразвука; и отсутствие ледяного шара для участников плацебо столь же очевидно. Очень важно постоянно визуализировать зонд и целевой нерв на протяжении двух циклов замораживания/оттаивания, чтобы обеспечить адекватную обработку всего диаметра нерва и его относительное неподвижность. Этого невозможно добиться, если во время введения закиси азота отключить ультразвук, чтобы замаскировать врача; и исследователи отдают приоритет безопасности пациентов, а не маскировке врача, проводящего вмешательство.

Все участники будут располагаться сидя или лежа (по выбору исследователя), им будет установлен периферический внутривенный (ВВ) катетер, применены стандартные неинвазивные мониторы (манжета для измерения артериального давления, пульсоксиметр, ЭКГ с 5 отведениями) и подан кислород через лицевую маску. Титроцию мидазолама и фентанила (в/в) будут проводить для удобства пациентов, обеспечивая при этом, чтобы пациенты продолжали реагировать на вербальные сигналы. Места обработки будут очищены хлоргексидином глюконатом и изопропиловым спиртом.

Блокада периферических нервов. Благодаря прагматичному дизайну этого исследования, участие в исследовании не изменит текущую практику учреждения. Примеры блокад периферических нервов включают паравертебральную блокаду, блокаду плоского разгибателя позвоночника и блокаду переднего зубчатого нерва с использованием местного анестетика длительного действия (ропивакаин или бупивакаин, оба с адреналином). Введение через интродьюсер будет зависеть от группы лечения: участникам, отнесенным к группе крионевролиза (экспериментальная группа), для блокады периферических нервов будет вводиться физиологический раствор. Участникам контрольной группы будут вводить ропивакаин 0,5% или бупивакаин 0,375% (оба с адреналином 1:400 000) (объем определяется институциональным стандартом лечения). Это обеспечит блокаду нервов плацебо для экспериментальной группы и фактическую блокаду периферических нервов для контрольной группы.

Процедура крионевролиза. Межреберный нерв каждого сломанного ребра, а также один краниальный и один каудальный нервы будут подвергнуты воздействию. Например, если сломаны ребра 3–5, то лечению подлежат ипсилатеральные нервы грудных уровней 2–6. Используя датчик с линейной или изогнутой матрицей, межреберный нерв будет визуализирован с помощью ультразвука чуть ниже каждого обработанного ребра, непосредственно дистального реберно-поперечного сустава. Сразу под датчиком поднимется кожный волдырь с местным анестетиком для анестезии кожи.

Существует несколько типов аппаратов для крионевролиза, одобренных FDA США, и все они работают по одному и тому же принципу: газ проходит через небольшое кольцевое пространство, что приводит к резкому падению давления и сопутствующему падению температуры из-за эффекта Джоуля-Томсона. В этом исследовании будут использоваться две разные консоли: машины Epimed International (Farmers Branch, Техас) и Varian Medical Systems (Пало-Альто, Калифорния). Какая машина используется, определяется просто машиной, которая имеется в распоряжении каждого центра регистрации.

Вариан: Эта машина использует аргон для цикла заморозки и гелий, чтобы сократить продолжительность периода оттаивания. Для этого типа машины недоступны фиктивные зонды, поэтому для всех участников будет использоваться активный зонд. Для участников, рандомизированных для активного лечения, будет активирован зонд, помещенный в пациента, и аргон (и гелий) пройдет через зонд, затем обратно в аппарат и, наконец, выйдет из консоли. Для участников, рандомизированных для фиктивного лечения, зонд у пациента просто не будет активирован; вместо этого будет активирован второй датчик, который не вставлен в пациента, что создаст те же визуальные и слуховые сигналы, что и для активных участников, сохраняющих замаскированную функцию. Исследователь, проводящий исследуемое вмешательство, получит доступ к назначению лечебной группы с помощью защищенной веб-системы и активирует правильный зонд в зависимости от назначения лечебной группы. Таким образом, все исследователи, участники и клинический персонал будут замаскированы для назначения в группу лечения, за исключением исследователя и координатора без маски, которые выполняют процедуру (и не будут иметь последующего контакта с участником).

Epimed: Эта машина использует закись азота для цикла замораживания с пассивным оттаиванием (без потока газа). Доступны зонды для крионевролиза, которые либо (1) пропускают закись азота к дистальному концу, вызывая температуру замерзания; или (2) выпустить закись азота из проксимального конца зонда, чтобы газ не достигал дистального конца, что не приводит к изменению температуры. Последняя процедура является имитацией, поскольку без изменения температуры ледяной шарик не образуется и, следовательно, целевой нерв не затрагивается. Важно отметить, что эти датчики внешне неотличимы и отличаются только идентификационным штампом на нижней стороне разъема, который не виден во время использования. Исследователь, проводящий исследование, получит доступ к назначению группы лечения с помощью защищенной веб-системы и прикрепит соответствующий зонд к устройству для крионевролиза. Таким образом, все исследователи, участники и клинический персонал будут замаскированы для назначения в группу лечения, за исключением исследователя и координатора без маски, которые выполняют процедуру (и не будут иметь последующего контакта с участником).

Эти протоколы позволят провести рандомизированное исследование с тройной маской (включая статистиков) имитированное/плацебо-контролируемое исследование. Для обоих типов аппаратов невозможно замаскировать лиц, проводящих процедуру крионевролиза, поскольку ледяной шар, образующийся на дистальном конце зонда - при активном лечении - хорошо виден ультразвуком; и отсутствие ледяного шара для фиктивных участников столь же очевидно. Очень важно постоянно визуализировать зонд и целевой нерв на протяжении всего цикла(ов) замораживания/оттаивания, чтобы обеспечить адекватную обработку всего диаметра нерва и его относительное неподвижность. Этого невозможно добиться, если ультразвук отключают во время введения закиси азота или аргона в попытке замаскировать поставщика услуг; и мы уделяем приоритетное внимание безопасности пациентов, а не маскировке врача, проводящего вмешательство.

Места крионевролиза уже будут очищены хлоргексидином глюконатом и изопропиловым спиртом. Межреберный нерв каждого сломанного ребра, а также один краниальный и один каудальный нервы будут подвергнуты воздействию. Например, если сломаны 3–5 ребра, то лечению подлежат ипсилатеральные межреберные нервы 2–6. Межреберный нерв визуализируется с помощью ультразвука чуть ниже каждого обработанного ребра, непосредственно дистального реберно-поперечного сустава. Кожную волдырь с лидокаином поднимают ниже датчика для анестезии кожи.

Портативное консольное устройство для крионевролиза (Varian Medical Systems или Epimed International) будет использоваться с соответствующим датчиком (активным или имитационным).

Вариант: Датчик будет вставлен рядом с межреберным нервом. Устройство крионевролиза будет запущено с помощью 1 цикла 5,5-минутной активации аргона (2000 фунтов на квадратный дюйм и 100% мощности) с последующим 30-секундным размораживанием гелием. Машина Varian оснащена собственным таймером, благодаря которому время газового цикла устанавливается с точностью до секунды. Зонд будет извлечен, и этот процесс повторится для каждого дополнительного межреберного нерва, подлежащего лечению. При двусторонних переломах исследование повторяется на контралатеральной стороне с использованием того же датчика.

Эпимед: Зонд вводится рядом с межреберным нервом. Устройство крионевролиза будет запущено с помощью 2 циклов 2-минутной активации газа (активной или имитации), разделенных 1-минутным размораживанием. Наблюдатель (обычно координатор исследования) будет рассчитывать время циклов и сообщать исследователю, когда 2- и 1-минутные периоды завершатся, чтобы обеспечить адекватную продолжительность лечения. Зонд будет извлечен, и этот процесс повторится для каждого дополнительного межреберного нерва, подлежащего лечению. При двусторонних переломах исследование повторяется на контралатеральной стороне с использованием того же датчика.

Курс после лечения. Стандартные местные дополнительные анальгетики будут использоваться из-за прагматичного дизайна этого исследования. В целях анализа все опиоиды будут преобразованы в эквиваленты перорального оксикодона. После лечения крионевролизисом от пациентов не требуется никаких действий. Например, в отличие от эпидуральной инфузии, здесь не требуется инфузионный насос или пополнение анестезирующей жидкости. Пациентам будет предоставлен ручной стимулирующий спирометр, который можно будет держать у постели больного как во время госпитализации, так и дома. Участники будут проинструктированы по использованию спирометра на основе рекомендаций по клинической практике Американской ассоциации респираторной помощи (AARC), а затем будут использовать спирометр без присмотра не реже одного раза в час.

После завершения исследования результаты будут отправлены по электронной почте или Почтовой службой США всем зарегистрированным участникам в письменной форме, используя нетехнический язык (например, «непрофессионал»).

Статистический план.

Основная цель: определить влияние крионевролиза на потребность в опиоидах и обезболивание после травматического перелома ребра.

Гипотеза 1: Совокупное потребление опиоидов снизится в первые 2 месяца при использовании крионевролиза по сравнению с обычной аналгезией.

Гипотеза 2: Боль при переломе будет уменьшаться в течение первых 2 месяцев при использовании крионевролиза по сравнению с обычной аналгезией (измеряется с помощью числовой рейтинговой шкалы).

Основная цель (гипотезы 1 и 2). Мы оценим влияние лечения крионевролиза на потребление опиоидов (гипотеза 1) и среднюю оценку боли (гипотеза 2), используя совместную систему проверки гипотез. Мы придем к выводу, что крионевролиз более эффективен по сравнению со стандартным лечением, если он не уступает как по потреблению опиоидов, так и по шкале боли и превосходит хотя бы один из результатов в течение первых 2 месяцев после вмешательства. Никакой корректировки на множественное тестирование не требуется для тестирования не меньшей эффективности, поскольку мы требуем не меньшей эффективности как по шкале боли, так и по результатам потребления опиоидов.

Тестирование не меньшей эффективности. Гипотеза 1 (употребление опиоидов). Совокупное предположение об опиоидах обычно имеет логарифмически нормальное распределение. Поэтому мы оценим влияние лечения на логарифмически преобразованное совокупное потребление опиоидов через 2 месяца, используя модель линейной регрессии. Мы проверим соответствие крионевролиза стандарту лечения, используя односторонний тест, предполагая, что альфа составляет 0,025, а NI дельта составляет 1,2 для соотношения средних геометрических значений (лечение/плацебо). Все опиоиды будут преобразованы в пероральные эквиваленты оксикодона.

Гипотеза 2 (Средний показатель боли). Мы проверим не меньшую эффективность (NI) крионевролиза по сравнению со стандартами лечения, используя односторонние тесты и предполагая, что односторонняя альфа равна 0,025. Первичным показателем боли будет площадь под кривой (AUC) «средних» показателей боли пациента за первые 2 месяца (60 дней; AUC-60). Для этого результата дельта не меньшей эффективности (NI) будет равна отношению средних геометрических значений 1,2 в AUC-60. Поскольку ожидается, что AUC-60 будет асимметричной, а также будет иметь некоторую долю нулевых значений, мы будем оценивать эффект лечения с помощью двухвыборочного t-критерия на логарифмически преобразованном (AUC-60 + 1).177 Неменьшая эффективность будет сделана, если верхний 95% доверительный интервал отношения средних геометрических окажется ниже дельты NI, при этом значение P будет сообщено с использованием одностороннего теста NI [конкретная формула включена в отчет IRB, но формат не включен в этом реестре ].

Тестирование на превосходство. Если НИ обнаруживается как при боли, так и при употреблении опиоидов, мы проверим превосходство по каждому из совокупного потребления опиоидов и средней боли AUC-60, используя односторонние тесты (с использованием первичных анализов, указанных выше) с общим односторонним альфа 0,025. Поскольку существует два критерия превосходства, мы применим поправку Холма-Бонферрони и используем критерий значимости 0,025/2 для меньшего значения P и 0,025 для большего. Аналогичные тесты будут проведены для анализа чувствительности к боли. Крионевролиз будет признан более эффективным в лечении боли, чем стандартная помощь, а нулевая гипотеза о суставах будет отвергнута, если окажется, что он превосходит, по крайней мере, по шкале боли или по потреблению опиоидов и, по крайней мере, не уступает по обоим показателям.

Вторичные болевые последствия в первые 60 дней. Для каждой из средней, текущей, наименьшей и наихудшей оценки боли мы проведем все описанные выше анализы для средней оценки боли, а также 1) оценим взаимодействие лечения по времени в линейной модели смешанных эффектов, используя все измерения во времени. и 2) оценку и отчетность об эффекте лечения в каждый момент времени, одновременно контролируя ошибку типа I в разные моменты времени в пределах каждой конечной переменной с использованием процедуры Холма-Бонферрони.

Анализ чувствительности для методологии средней оценки боли. Помимо анализа AUC, мы будем оценивать влияние лечения на «средние» показатели боли у пациентов с течением времени, используя линейную модель смешанных эффектов, предполагая авторегрессионную (AR[1]) структуру корреляции между оценками одного и того же человека с течением времени. Факторами будут вмешательство, время (категориальное) и базовый средний балл боли. Затем мы проверим неменьшую эффективность с помощью одностороннего t-критерия, в котором числитель представляет собой предполагаемый эффект лечения минус дельта NI, равный 1 баллу, а знаменатель представляет собой стандартную ошибку оцененного эффекта лечения. В другом анализе чувствительности мы будем использовать модель пропорциональных шансов со смешанными эффектами и авторегрессионной корреляционной структурой, чтобы оценить влияние лечения на показатель боли как порядковый результат.

Вторичные цели: определить влияние крионевролиза на физическое и эмоциональное функционирование и хроническую боль после травматического перелома ребра.

Гипотеза 3: Максимальный произвольный объем вдоха будет увеличен в течение первых 2 месяцев при использовании крионевролиза по сравнению с обычной аналгезией (измеренной с помощью стимулирующего спирометра).

Гипотеза 4: Физическое и эмоциональное функционирование будет улучшено в течение первых 2 месяцев с помощью крионевролиза по сравнению с обычной и общепринятой аналгезией (измеряемой с помощью области интерференции Краткого опросника боли).

Гипотеза 5: Частота и интенсивность хронической боли снизятся через 6 и 12 месяцев при использовании крионевролиза по сравнению с обычной анальгезией (измеряется с помощью числовой рейтинговой шкалы).

Гипотеза 6: Частота легочных осложнений будет снижена в первый год применения крионевролиза по сравнению с обычной аналгезией.

Гипотеза 3 (Максимальный объем произвольного вдоха). Влияние вмешательства на площадь пациента под кривой (AUC-60) максимального произвольного вдыхаемого объема будет оцениваться с использованием либо двустороннего t-критерия, либо критерия суммы рангов Уилкоксона (результаты представлены в виде медианной разницы (95% ДИ) )), при необходимости. Во-вторых, мы будем использовать линейную модель смешанных эффектов, предполагая авторегрессионную (AR[1]) корреляционную структуру за тот же период времени с фиксированными эффектами для лечения, времени и исходного максимального произвольного вдыхаемого объема. Мы дополнительно проанализируем результат в течение первых 12 месяцев с помощью линейной модели смешанных эффектов, а также сравним группы лечения в каждый момент времени, контролируя ошибку I типа, как указано в основной цели в разделе «Исходы вторичной боли в первые 60 дней».

Гипотеза 4 (Физическое и эмоциональное функционирование). Физическое и эмоциональное функционирование пациентов будет оцениваться с использованием области вмешательства Краткого опросника боли (BPI), а эффект вмешательства будет оцениваться в течение первых 2 месяцев, как в гипотезах 2 и 3, - с использованием AUC пациента в качестве первичного анализа. и линейная смешанная модель с поправкой на базовый показатель домена BPI-Interference в качестве вторичного. Мы дополнительно проанализируем результат в течение первых 12 месяцев с помощью линейной модели смешанных эффектов, а также сравним группы лечения в каждый момент времени, контролируя ошибку I типа, как указано в основной цели в разделе «Исходы вторичной боли в первые 60 дней».

Гипотеза 5 (Хроническая боль). Эффект вмешательства на максимальную/самую сильную боль (порядковая шкала), которую испытывают пациенты через каждые 6 и 12 месяцев, будет оцениваться с помощью отдельных тестов суммы рангов Уилкоксона в каждый момент времени, при этом эффект лечения оценивается как медианная разница (95% КИ). Кроме того, для каждого момента времени будет проводиться логистический регрессионный анализ пропорциональных шансов с поправкой на клиническую базу. Во-вторых, влияние вмешательства на наличие какой-либо боли (бинарный - да/нет) через каждые 6 и 12 месяцев будет оцениваться с использованием анализа хи-квадрат и относительного риска (95% ДИ), а также метода Кокрана-Мантела. Тесты Гензеля, стратифицированные по клиническому центру.

Гипотеза 6 (Легочные осложнения). Легочные осложнения будут включать гипоксию, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, легочную эмболию, аспирацию, пневмоторакс и эмпиему, измеренные в течение первых 12 месяцев. Результатом будет доля пациентов, у которых возникло хотя бы одно из явных осложнений, начавшихся после вмешательства; Эффект лечения будет анализироваться с использованием анализа хи-квадрат и относительного риска (95% ДИ), а также тестов Кокрана-Мантела-Хэнзеля, стратифицированных по клиническим центрам. Мы будем описательно сообщать о заболеваемости и эффекте лечения для каждого отдельного компонента совокупного исхода и, где это возможно, анализировать влияние эффекта лечения на каждый компонент в качестве третичного анализа (исследовательский - никаких выводов делаться не будет).

Контроль ошибок типа I в рамках всего исследования. Мы будем использовать параллельную процедуру контроля для контроля ошибки типа I в масштабе всего исследования на уровне 0,05. Поэтому для этой процедуры мы расставили (априори) приоритеты результатов исследования в 7 упорядоченных наборов (ниже). Анализ будет продолжаться в таком порядке, а тестирование будет проходить через каждые «ворота» к следующему набору тогда и только тогда, когда хотя бы один результат в текущем наборе достигнет значимости. Уровень значимости для каждого набора будет равен 0,05 совокупного штрафа за несущественные результаты в предыдущих наборах (т. е. «коэффициент отклонения», равный совокупному произведению доли значимых тестов в предыдущих наборах). Внутри набора по мере необходимости будет использоваться процедура множественного сравнения (коррекция Холма-Бонферрони) для контроля ошибки рода I на соответствующем уровне. Хотя первый набор представляет собой односторонние тесты совместной гипотезы на неменьшую эффективность и превосходство при альфа = 0,025, не изменяя тест совместной гипотезы, мы будем использовать соответствующий двухсторонний альфа-уровень 0,05 для контроля, поскольку все остальные наборы включают 2-сторонний тест гипотезы. хвостатые тесты. Некоторые из результатов, перечисленных в контрольной таблице, представляют собой общие оценки по сравнению с повторными измерениями. Как подробно описано в статистических методах, эффекты лечения также можно оценивать в отдельные моменты времени. Такие оценки будут проводиться в соответствии с системой контроля доступа, так что 1) ошибка типа I будет контролироваться при повторных измерениях и 2) выводы не будут делаться по результирующим переменным, которые исключены из формального тестирования/вывода из-за результатов контроля.

Параллельная процедура контроля доступа Наборы: Временные рамки... Требуется для перехода к следующему набору

1. H1/H2 – Совместная гипотеза – опиоиды и боль Требуются: NI по обоим критериям, Превосходство хотя бы по одному: 2 месяца… Отклонить сустав H0 (1 суставной тест)
2. H3 – Максимальный объем добровольного вдоха H4 – Подшкала вмешательства BPI: 2 месяца... Значимость для любого исхода
3. H5 – Хроническая боль: (1) частота и (2) самая сильная боль: 6 месяцев... Значимость для любого исхода
4. H6 – Легочные осложнения: 12 месяцев… Значимость для любого исхода
5. H5 – Хроническая боль: (1) частота возникновения и (2) самая сильная боль: 12 месяцев... Непригодный

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ

Обоснование размера выборки и анализ мощности. Расчеты размера выборки и анализ мощности для всего исследования были основаны на оценках пилотного исследования. Мы планируем иметь как минимум 90% полномочий для отклонения совместной проверки гипотезы для достижения основной цели.

Опиоиды. В пилотном исследовании (N=10) медиана [квартили] совокупного потребления опиоидов за 60 дней составила 85 [0, 126] в контрольной группе и 0 [0, 9] в группе лечения. Отношение средних геометрических значений [95% ДИ] составляло 0,09 [0,00, 9,61], что указывает на наблюдаемое относительное процентное снижение совокупного потребления опиоидов на 91% за 60 дней. Мы наблюдали коэффициент вариации (CV) 1,4. Неменьшая эффективность: на основе данных наших центров регистрации мы оцениваем, что общее соотношение пациентов с политравмой и пациентами без политравмы будет примерно 60:40. Мы ожидаем, что влияние на потребление опиоидов у пациентов без политравмы будет намного выше, чем у пациентов с политравмой. В нашем пилотном исследовании мы наблюдали соотношение средних геометрических значений 0,1 (лечение/плацебо) через 2 месяца. Если предположить, что истинной разницы в потреблении опиоидов у пациентов с политравмой нет (т. е. соотношение средних геометрических значений равно 1), и если предположить, что соотношение случаев политравмы и случаев без политравмы будет 60:40, средневзвешенное геометрическое отношение составит 0,4. Если предположить, что среднее геометрическое отношение равно 0,58, дельта NI 1,2, односторонняя альфа 0,025 и CV 1,4, мы будем иметь 95,5% мощности, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу. Превосходство: размер выборки из 60 пациентов в каждой группе даст 95,1% мощности для определения среднего геометрического отношения 0,46 (лечение/плацебо), предполагая CV 1,4 и одностороннюю альфа 0,0125. Мы зарегистрируем до 50 дополнительных участников, чтобы обеспечить возможность отсева между набором и рандомизацией. Таким образом, будет зарегистрировано максимум 170 участников.

Боль. В пилотном исследовании (N=10) медиана [квартилей] показателей боли AUC от 2 до 60 дней составляла 30 [4, 57] для криоаналгезии и 263 [226, 336] для контроля, с разницей в средних значениях (95% ДИ) -262 (-413, -112) и отношение средних геометрических значений (95% ДИ) 0,06 (0,01, 0,41), что указывает на 94% наблюдаемое относительное процентное снижение боли AUC в течение 60 дней. Коэффициент вариации (CV) для логарифмически преобразованной AUC составил 1,23. Неменьшая эффективность: если предположить, что истинное соотношение средних геометрических значений AUC-60 составляет 0,62, дельта NI 1,2, односторонняя альфа 0,025 и CV 1,2, размер выборки в 60 пациентов на группу даст 95,6% мощности для выявления не меньшей эффективности. Превосходство: размер выборки из 60 пациентов в каждой группе даст 95,3% мощности для определения среднего геометрического отношения 0,52, при условии, что CV равен 1,2, а односторонняя альфа равна 0,0125. При том же размере выборки мы имели бы 92% мощности, чтобы обнаружить снижение оценки боли на 1,3 балла в линейной модели смешанных эффектов (анализ чувствительности), предполагая, что средняя разница равна 0, одностороннее альфа равно 0,0125, внутриклассовая корреляция (ICC ) 0,63, стандартное отклонение 2,5 и средний размер кластера (количество измерений на испытуемого) 10.

Возможность совместной проверки гипотез. У нас будет 90% возможностей отвергнуть совместную нулевую гипотезу; например, 95%-ная мощность превосходства в отношении боли, умноженная на 96%-ную мощность для NI по опиоидам = 91%, при условии независимости.

Случаи политравмы (%) Случаи политравмы - геом. среднее соотношение (лечение/плацебо) Случаи без политравмы (%) Случаи без политравмы - геом. среднее соотношение (лечение/плацебо) Средневзвешенное геометрическое соотношение Мощность 80 1 20 0,1 0,63 90% 80 1 20 0,3 0,78 59% 80 1 20 0,5 0,87 37% 60 1 40 0,1 0,40 >99,99% 60 1 40 0,3 0,62 91 .4% 60 1 40 0,5 0,75 65,8%

Недостающие данные. Для недостающих данных мы будем использовать намерение лечить и множественное вменение (множественное вменение для цепных уравнений [MICE]), используя данные обо всех наблюдаемых исходных данных и исходных данных.

Переоценка размера выборки. При промежуточном анализе (т. е. 50 % от максимального охвата) мы оценим CV и повторно оценим необходимый размер выборки. Все анализы либо корректируются с учетом клинического центра (например, в регрессионной модели), либо рассматривают его как стратификационную переменную (например, в анализе относительного риска Кокрана-Мантела-Хэнзеля).

Для всех анализов будет использоваться статистическое программное обеспечение SAS (Кэри, Северная Каролина), язык программирования R (The R Project for Statistical Computing) и программное обеспечение East 5.3 (Cytel Inc.).