Echogeleide percutane cryoneurolyse om pijn na thoracaal trauma te behandelen

De onderzoekers stellen een pragmatisch, multicenter, gerandomiseerd, drievoudig gemaskeerd (onderzoekers, deelnemers, statistici), schijn-/placebogecontroleerd, parallelarm, klinisch onderzoek met menselijke proefpersonen voor om te bepalen of cryoneurolyse een effectieve niet-opioïde behandeling is voor pijn na traumatische ribfracturen. Deelnemers worden gerekruteerd in 6 inschrijvingscentra:

• Brigham en Women's Hospital, Boston, Massachusetts
• Cleveland Kliniek, Cleveland, Ohio
• Palo Alto Veteranenzaken, Palo Alto, Californië
• Massachusetts Algemeen Ziekenhuis, Boston, Massachusetts
• Universiteit van Californië, San Diego, San Diego, Californië
• Walter Reed Nationaal Militair Medisch Centrum, Bethesda, Maryland

Bij personen die zwanger kunnen worden, wordt voorafgaand aan elke onderzoeksinterventie een urinemonster verzameld om te bevestigen dat ze niet zwanger zijn [dit is standaard voor elk trauma, ongeacht deelname aan het onderzoek]. Bij de deelnemers wordt een perifere intraveneuze (IV) katheter ingebracht, standaard niet-invasieve monitoren aangebracht (bloeddrukmanchet, pulsoximeter, 5-afleidingen ECG) en zuurstof toegediend via een gezichtsmasker. Midazolam en fentanyl (IV) zullen indien nodig tijdens de procedure worden getitreerd voor het comfort van de patiënt, terwijl ervoor wordt gezorgd dat patiënten blijven reageren op verbale signalen.

Toewijzing van behandelgroepen (randomisatie). Deelnemers worden toegewezen aan een van de twee mogelijke behandelgroepen:

1. Cryoneurolyse
2. Lokaal anesthetisch zenuwblok (controle)

De randomisatie zal gestratificeerd worden op basis van de lateraliteit van de instelling en de fractuur (unilateraal vs. bilateraal) in een verhouding van 1:1, en in willekeurig gekozen blokgroottes. Randomisatielijsten zullen worden gemaakt met behulp van door de computer gegenereerde tabellen van Statistical Analysis Software door de informatica-afdeling van het Department of Outcomes Research (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). De toewijzing van de behandelgroep wordt doorgegeven aan de inschrijvingslocaties via hetzelfde beveiligde webgebaseerde systeem (RedCap) dat wordt gebruikt om de onderzoekseindpunten te verzamelen.

De onderzoeker die de onderzoeksinterventie toedient, krijgt toegang tot de toewijzing van de behandelgroep met behulp van het beveiligde webgebaseerde systeem en sluit de juiste sonde aan op het cryoneurolyse-apparaat. Daarom zullen alle onderzoekers, deelnemers en klinisch personeel gemaskeerd zijn voor de toewijzing van een behandelgroep, met als enige uitzondering de onderzoeker en coördinator die de procedure uitvoeren (en geen daaropvolgend contact met de deelnemer zullen hebben). Dit protocol zal een gerandomiseerde, drievoudig gemaskeerde (inclusief statisticus), schijn-/placebo-gecontroleerde studie mogelijk maken. Het is onmogelijk om de personen die de cryoneurolyseprocedure uitvoeren te maskeren, omdat de ijsbal die zich aan het distale uiteinde van de sonde vormt – bij actieve behandeling – duidelijk zichtbaar is via echografie; en het ontbreken van een ijsbal voor placebodeelnemers is even duidelijk. Het is essentieel om de sonde en de doelzenuw gedurende de twee vries-/dooicycli continu te visualiseren om ervoor te zorgen dat de gehele zenuwdiameter adequaat wordt behandeld en relatief bewegingloos blijft. Dit kan niet worden bereikt als de echografie wordt uitgeschakeld tijdens de toediening van lachgas om de zorgverlener te maskeren; en de onderzoekers geven prioriteit aan de patiëntveiligheid boven het maskeren van de arts die de interventie toedient.

Alle deelnemers zitten of liggen (voorkeur van de onderzoeker), krijgen een perifere intraveneuze (IV) katheter ingebracht, standaard niet-invasieve monitoren aangebracht (bloeddrukmanchet, pulsoximeter, 5-afleidingen ECG) en zuurstof toegediend via een gezichtsmasker. Midazolam en fentanyl (IV) zullen worden getitreerd voor het comfort van de patiënt, terwijl ervoor wordt gezorgd dat patiënten blijven reageren op verbale signalen. De behandelplaatsen worden gereinigd met chloorhexidinegluconaat en isopropylalcohol.

Perifere zenuwblokkade. Door de pragmatische opzet van deze proef zal deelname aan het onderzoek de huidige praktijk van een instelling niet veranderen. Voorbeelden van perifere zenuwblokkades zijn paravertebrale, erector spinae-vlak en serratus anterieure zenuwblokkades met behulp van een langwerkend lokaal anestheticum (ropivacaïne of bupivacaïne, beide met epinefrine). Het injectaat via de introducer zal afhangen van de behandelingsgroep: voor deelnemers die zijn toegewezen aan de cryoneurolysegroep (experimentele groep), zal een normale zoutoplossing worden geïnjecteerd voor het perifere zenuwblokkade. Voor deelnemers uit de controlegroep wordt ropivacaïne 0,5% of bupivacaïne 0,375% (beide met epinefrine 1:400.000) geïnjecteerd (volume bepaald door de institutionele zorgstandaard). Dit zal een placebo-zenuwblokkade opleveren voor de experimentele groep en een feitelijke perifere zenuwblokkade voor de controlegroep.

Cryoneurolyse-procedure. De intercostale zenuw van elke gebroken rib, samen met één cephalad en één caudad, zullen worden aangevallen. Als bijvoorbeeld de ribben 3-5 gebroken zijn, zullen de ipsilaterale zenuwen voor de thoracale niveaus 2-6 behandeld worden. Met behulp van een lineaire of gebogen array-transducer wordt de intercostale zenuw gevisualiseerd met behulp van echografie net onder elke behandelde rib, direct distaal van het costotransversale gewricht. Een huidkwadraat met lokaal verdovingsmiddel wordt onmiddellijk onder de transducer omhoog gebracht om de huid te verdoven.

Er zijn meerdere soorten cryoneurolyse-machines goedgekeurd door de Amerikaanse FDA, die allemaal werken volgens hetzelfde principe: een gas dat door een kleine ring wordt geleid, wat resulteert in een dramatische drukval en daarmee gepaard gaande temperatuurdaling als gevolg van het Joule-Thomson-effect. Bij dit onderzoek zullen twee verschillende consoles worden gebruikt: de machines van Epimed International (Farmers Branch, TX) en Varian Medical Systems (Palo Alto, CA). Welke machine wordt gebruikt, wordt eenvoudigweg bepaald door de machine die elk inschrijfcentrum tot zijn beschikking heeft.

Varian: Deze machine gebruikt argon voor de vriescyclus en helium om de duur van de dooiperiode te verkorten. Er zijn geen schijnsondes beschikbaar voor dit type machine en daarom zal voor alle deelnemers een actieve sonde worden gebruikt. Voor deelnemers die zijn gerandomiseerd voor actieve behandeling, wordt de in de patiënt geplaatste sonde geactiveerd en gaat het argon (en helium) door de sonde en vervolgens terug in de machine, en wordt uiteindelijk via de console afgevoerd. Voor deelnemers die zijn gerandomiseerd voor een schijnbehandeling, wordt de sonde in de patiënt eenvoudigweg niet geactiveerd; in plaats daarvan wordt een tweede sonde geactiveerd die niet in de patiënt is ingebracht, waardoor dezelfde visuele en auditieve signalen worden gegenereerd als voor de actieve deelnemers die het gemaskeerde kenmerk behouden. De onderzoeker die de onderzoeksinterventie toedient, heeft toegang tot de behandelgroepopdracht via het beveiligde webgebaseerde systeem en activeert de juiste sonde, afhankelijk van de behandelgroepopdracht. Daarom zullen alle onderzoekers, deelnemers en klinisch personeel gemaskerd zijn voor de toewijzing van de behandelgroep, met als enige uitzondering de ontmaskerde onderzoeker en coördinator die de procedure uitvoeren (en geen vervolgcontact met de deelnemer zullen hebben).

Epimed: Deze machine gebruikt lachgas voor de vriescyclus met passieve dooi (geen gasstroom). Er zijn cryoneurolyse-sondes beschikbaar die ofwel (1) lachgas naar het distale uiteinde doorgeven, waardoor temperaturen onder het vriespunt worden geïnduceerd; of (2) laat het lachgas aan het proximale uiteinde van de sonde ontsnappen, zodat geen gas het distale uiteinde bereikt, wat resulteert in geen temperatuurverandering. Dit laatste is een schijnprocedure, omdat er zonder de temperatuurverandering geen ijsbal ontstaat en de doelzenuw dus niet wordt aangetast. Belangrijk is dat deze sondes qua uiterlijk niet van elkaar te onderscheiden zijn en alleen te onderscheiden zijn door een identificatiestempel op de onderkant van de connector, die tijdens gebruik niet zichtbaar is. De onderzoeker die de onderzoeksinterventie toedient, krijgt toegang tot de toewijzing van de behandelgroep met behulp van het beveiligde webgebaseerde systeem en sluit de juiste sonde aan op het cryoneurolyse-apparaat. Daarom zullen alle onderzoekers, deelnemers en klinisch personeel gemaskerd zijn voor de toewijzing van de behandelgroep, met als enige uitzondering de ontmaskerde onderzoeker en coördinator die de procedure uitvoeren (en geen vervolgcontact met de deelnemer zullen hebben).

Deze protocollen zullen een gerandomiseerde, drievoudig gemaskeerde (inclusief statisticus), schijn-/placebo-gecontroleerde studie mogelijk maken. Voor beide soorten machines is het onmogelijk om de personen die de cryoneurolyseprocedure uitvoeren te maskeren, omdat de ijsbal die zich vormt aan het distale uiteinde van de sonde – bij actieve behandeling – duidelijk zichtbaar is via echografie; en het ontbreken van een ijsbal voor schijndeelnemers is even duidelijk. Het is essentieel om de sonde en de doelzenuw voortdurend te visualiseren gedurende de vries-/dooicyclus(sen) om ervoor te zorgen dat de gehele zenuwdiameter adequaat wordt behandeld en relatief bewegingloos blijft. Dit kan niet worden bereikt als de echografie wordt uitgeschakeld tijdens toediening van lachgas of argon in een poging de zorgverlener te maskeren; en we geven prioriteit aan patiëntveiligheid boven het maskeren van de arts die de interventie toedient.

De cryoneurolyseplaatsen worden al gereinigd met chloorhexidinegluconaat en isopropylalcohol. De intercostale zenuw van elke gebroken rib, samen met één cephalad en één caudad, zullen worden aangevallen. Als bijvoorbeeld de ribben 3-5 gebroken zijn, zullen de ipsilaterale intercostale zenuwen 2-6 behandeld worden. De intercostale zenuw zal worden gevisualiseerd met behulp van echografie net onder elke behandelde rib, direct distaal van het costotransversale gewricht. Een huidkwadraat van lidocaïne wordt onder de transducer omhoog gebracht om de huid te verdoven.

Er zal een draagbaar cryoneurolyse-consoleapparaat (Varian Medical Systems of Epimed International) worden gebruikt met de juiste sonde (actief of nep).

Varian: De sonde wordt naast de intercostale zenuw ingebracht. Het cryoneurolyse-apparaat wordt geactiveerd met behulp van 1 cyclus van 5,5 minuten durende argonactivering (2000 psi en 100% vermogen), gevolgd door een 30 seconden durende ontdooiing met helium. De Varian-machine beschikt over een eigen timer, zodat de timing van de gascyclus tot op de seconde nauwkeurig is. De sonde wordt teruggetrokken en dit proces wordt herhaald voor elke extra te behandelen intercostale zenuw. Voor bilaterale fracturen wordt de onderzoeksinterventie aan de contralaterale zijde herhaald met dezelfde sonde.

Epimed: De sonde wordt naast de intercostale zenuw ingebracht. Het cryoneurolyse-apparaat wordt geactiveerd met behulp van 2 cycli van gasactivering van 2 minuten (actief of schijn), gescheiden door een ontdooiing van 1 minuut. Een waarnemer (meestal de onderzoekscoördinator) zal de cycli timen en aan de onderzoeker aangeven wanneer de perioden van 2 en 1 minuten zijn afgelopen om een ​​adequate behandelingsduur te garanderen. De sonde wordt teruggetrokken en dit proces wordt herhaald voor elke extra te behandelen intercostale zenuw. Voor bilaterale fracturen wordt de onderzoeksinterventie aan de contralaterale zijde herhaald met dezelfde sonde.

Cursus na de behandeling. Vanwege de pragmatische opzet van deze studie zullen standaard lokale aanvullende analgetica worden gebruikt. Voor analysedoeleinden zullen alle opioïden worden omgezet in orale oxycodon-equivalenten. Na een cryoneurolysebehandeling hoeven patiënten geen actie te ondernemen. In tegenstelling tot epidurale infusies hoeft u bijvoorbeeld geen infuuspomp te beheren of anesthesievloeistof aan te vullen. Patiënten krijgen een draagbare stimulatiespirometer die ze zowel tijdens de opname als thuis aan hun bed kunnen bewaren. Deelnemers krijgen instructies over het gebruik ervan op basis van de klinische praktijkrichtlijnen van de American Association of Respiratory Care (AARC), en gebruiken de spirometer vervolgens minimaal elk uur zonder toezicht.

Na voltooiing van de studie worden de resultaten elektronisch of door de United States Postal Service in schriftelijke vorm naar alle ingeschreven deelnemers gemaild, waarbij gebruik wordt gemaakt van niet-technische (bijvoorbeeld "leken") taal.

Statistisch plan.

Primaire doel: Het bepalen van het effect van cryoneurolyse op de behoefte aan opioïden en analgesie na een traumatische ribfractuur.

Hypothese 1: De cumulatieve consumptie van opioïden zal in de eerste 2 maanden afnemen bij cryoneurolyse vergeleken met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie.

Hypothese 2: Fractuurpijn zal binnen de eerste 2 maanden afnemen bij cryoneurolyse vergeleken met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (gemeten met een Numeric Rating Scale).

Primaire doelstelling (hypothesen 1 en 2). We zullen het behandelingseffect van cryoneurolyse op de opioïdenconsumptie (hypothese 1) en de gemiddelde pijnscore (hypothese 2) schatten met behulp van een gezamenlijk hypothese-testraamwerk. We zullen concluderen dat cryoneurolyse effectiever is in vergelijking met de standaardbehandeling als het niet-inferieur is wat betreft zowel opioïdenconsumptie als de pijnscore, en superieur voor ten minste één van de uitkomsten gedurende de eerste twee maanden na de interventie. Voor non-inferioriteitstests is geen aanpassing nodig voor meerdere tests, omdat we non-inferioriteit vereisen op zowel de pijnscore als de uitkomsten van de opioïdenconsumptie.

Non-inferioriteitstesten. Hypothese 1 (Opioïdenconsumptie). De cumulatieve aanname van opioïden is doorgaans lognormaal verdeeld. We zullen daarom het behandelingseffect op de log-getransformeerde cumulatieve opioïdenconsumptie na 2 maanden beoordelen met behulp van een lineair regressiemodel. We zullen testen op NI van cryoneurolyse volgens de standaardbehandeling met behulp van een eenzijdige test, uitgaande van een alfa van 0,025 en een NI-delta van 1,2 voor de verhouding tussen geometrische gemiddelden (behandeling/placebo). Alle opioïden zullen worden omgezet in orale oxycodon-equivalenten.

Hypothese 2 (Gemiddelde pijnscore). We zullen testen op non-inferioriteit (NI) van cryoneurolyse ten opzichte van de standaardzorg met behulp van eenzijdige tests en uitgaande van een eenzijdige alfa van 0,025. De primaire pijnuitkomst zal de oppervlakte onder de curve (AUC) zijn van de ‘gemiddelde’ pijnscores van de patiënt gedurende de eerste 2 maanden (60 dagen; AUC-60). Voor deze uitkomst zal de non-inferioriteitsdelta (NI) een verhouding van geometrische gemiddelden zijn van 1,2 in de AUC-60. Omdat verwacht wordt dat de AUC-60 scheef is en ook een bepaald percentage nulwaarden zal hebben, zullen we het behandelingseffect schatten met een t-test met twee steekproeven op de log-getransformeerde (AUC-60 + 1).177 Non-inferioriteit wordt geconcludeerd als het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval van de verhouding van geometrische gemiddelden onder de NI-delta ligt, waarbij de P-waarde wordt gerapporteerd met behulp van een eenzijdige NI-test [specifieke formule opgenomen in de IRB-inzending maar formaat niet ingeschakeld in dit register ].

Superioriteit testen. Als NI wordt gevonden bij zowel pijn als opioïdengebruik, zullen we testen op superioriteit bij zowel de cumulatieve opioïdenconsumptie als de gemiddelde pijn-AUC-60 met behulp van eenzijdige tests (met behulp van de hierboven gespecificeerde primaire analyses) met een totale eenzijdige alfa van 0,025. Omdat er twee tests voor superioriteit zijn, passen we een Holm-Bonferroni-correctie toe en gebruiken we een significantiecriterium van 0,025/2 voor de kleinere P-waarde en 0,025 voor de grotere. Soortgelijke tests zullen worden uitgevoerd voor de gevoeligheidsanalyses voor de pijnscore. Van cryoneurolyse zal worden geconcludeerd dat het effectiever is bij pijnbeheersing dan de standaardzorg, en de gezamenlijke nulhypothese zal worden verworpen als deze ten minste superieur wordt bevonden op het gebied van de pijnscore of opioïdenconsumptie en op zijn minst niet-inferieur op beide.

Secundaire pijnresultaten in de eerste 60 dagen. Voor elk van de gemiddelde, huidige, minste en ergste pijnscore zullen we alle hierboven beschreven analyses uitvoeren voor de gemiddelde pijnscore, evenals 1) het beoordelen van de behandeling-per-tijd-interactie in een lineair model met gemengde effecten met behulp van alle metingen in de tijd en 2) het schatten en rapporteren van het behandelingseffect op elk tijdstip, terwijl de type I-fout over de tijdstippen binnen elke uitkomstvariabele wordt gecontroleerd met behulp van de Holm-Bonferroni-procedure.

Gevoeligheidsanalyses voor de methodologie van de gemiddelde pijnscore. Naast het analyseren van de AUC, zullen we het behandelingseffect op de ‘gemiddelde’ pijnscores van patiënten in de loop van de tijd beoordelen met behulp van een lineair model met gemengde effecten, uitgaande van een autoregressieve (AR[1]) correlatiestructuur tussen scores voor hetzelfde individu in de loop van de tijd. Factoren zijn interventie, tijd (categorisch) en gemiddelde pijnscore bij aanvang. Vervolgens testen we op non-inferioriteit met een 1-zijdige t-toets, waarbij de teller het geschatte behandeleffect minus de NI-delta van 1 punt is en de noemer de standaardfout van het geschatte behandeleffect. In een andere gevoeligheidsanalyse zullen we een proportioneel odds-model met gemengde effecten en een autoregressieve correlatiestructuur gebruiken om het behandelingseffect op de pijnscore als ordinale uitkomst te beoordelen.

Secundaire doelstellingen: Vaststellen van het effect van cryoneurolyse op het fysieke en emotionele functioneren en chronische pijn na een traumatische ribfractuur.

Hypothese 3: Het maximale vrijwillige inspiratoire volume zal binnen de eerste 2 maanden worden verbeterd met cryoneurolyse in vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (gemeten met een prikkelspirometer).

Hypothese 4: Fysiek en emotioneel functioneren zal binnen de eerste 2 maanden verbeterd worden met cryoneurolyse in vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (gemeten met het Interferentiedomein van de Brief Pain Inventory).

Hypothese 5: De incidentie en intensiteit van chronische pijn zal na 6 en 12 maanden afnemen met cryoneurolyse in vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (gemeten met een numerieke beoordelingsschaal).

Hypothese 6: De incidentie van pulmonale complicaties zal in het eerste jaar bij cryoneurolyse afnemen in vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie.

Hypothese 3 (maximaal vrijwillig geïnspireerd volume). Het effect van de interventie op het gebied onder de curve (AUC-60) van het maximale vrijwillige geïnhaleerde volume van de patiënt zal worden beoordeeld met behulp van een tweezijdige t-test of een Wilcoxon-rank-sum-test (waarbij de resultaten worden weergegeven als mediaan verschil (95% BI )), indien van toepassing. Ten tweede zullen we een lineair model met gemengde effecten gebruiken, uitgaande van een autoregressieve (AR[1]) correlatiestructuur over dezelfde tijdsperiode, met vaste effecten voor behandeling, tijd en basislijn maximaal vrijwillig geïnhaleerd volume. We zullen de uitkomst over de gehele eerste twaalf maanden verder analyseren in een lineair model met gemengde effecten en ook de behandelingsgroepen op elk tijdstip vergelijken, waarbij we de type I-fout onder controle houden zoals gespecificeerd in de primaire doelstelling onder ‘Secundaire pijnresultaten in de eerste 60 dagen’.

Hypothese 4 (Fysiek en emotioneel functioneren). Het fysieke en emotionele functioneren van patiënten zal worden beoordeeld met behulp van het interferentiedomein van de Brief Pain Inventory (BPI), en het effect van de interventie zal gedurende de eerste twee maanden worden beoordeeld zoals in hypothese 2 en 3 – waarbij de AUC van de patiënt als primaire analyse wordt gebruikt. en een lineair gemengd model dat de baseline-BPI-interferentiedomeinscore als secundair aanpast. We zullen de uitkomst over de gehele eerste twaalf maanden verder analyseren in een lineair model met gemengde effecten en ook de behandelingsgroepen op elk tijdstip vergelijken, waarbij we de type I-fout onder controle houden zoals gespecificeerd in de primaire doelstelling onder ‘Secundaire pijnresultaten in de eerste 60 dagen’.

Hypothese 5 (Chronische pijn). Het effect van de interventie op de maximale/ergste pijn (ordinale schaal) die patiënten op elk van de zes en twaalf maanden ervaren, zal op elk tijdstip worden beoordeeld door afzonderlijke Wilcoxon-rank-sum-tests, waarbij het behandelingseffect wordt geschat als mediaan verschil (95% CI). Bovendien zal voor elk tijdstip een proportionele odds-logistische regressieanalyse worden uitgevoerd, aangepast voor de klinische locatie. Ten tweede zal het effect van de interventie op de aanwezigheid van pijn (binair - ja/nee) op elk van de 6 en 12 maanden worden beoordeeld met behulp van chi-kwadraatanalyses en het relatieve risico (95% BI), evenals Cochran-Mantel-analyses. Haenszel-tests gestratificeerd per klinische locatie.

Hypothese 6 (Pulmonale complicaties). Pulmonale complicaties zullen een samenstelling zijn van hypoxie, pneumonie, acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie, aspiratie, pneumothorax en empyeem gemeten gedurende de eerste 12 maanden. De uitkomst zal het percentage patiënten zijn dat ten minste één van de afzonderlijke complicaties ervaart die na de interventie begint; het behandelingseffect zal worden geanalyseerd met behulp van chikwadraatanalyses en het relatieve risico (95% BI), evenals Cochran-Mantel-Haenszel-tests, gestratificeerd per klinische locatie. We zullen beschrijvend de incidentie en het behandelingseffect op elke individuele component van de samengestelde uitkomst rapporteren, en waar mogelijk het effect van het behandelingseffect op elke component analyseren als een tertiaire analyse (verkennend - er zal geen conclusie worden getrokken).

Onderzoeksbrede Type I-foutbeheersing. We zullen een parallelle poortwachtprocedure gebruiken om de studiebrede type I-fout op 0,05 te controleren. Voor deze procedure hebben we daarom (a priori) de onderzoeksresultaten geprioriteerd in 7 geordende sets (hieronder). De analyse zal in die volgorde plaatsvinden, en het testen zal via elke "poort" naar de volgende set gaan, als en slechts als ten minste één uitkomst in de huidige set significantie bereikt. Het significantieniveau voor elke set zal 0,05 keer de cumulatieve straf zijn voor niet-significante resultaten in eerdere sets (dat wil zeggen een "afwijzingsversterkingsfactor" gelijk aan het cumulatieve product van het aandeel significante tests in de voorgaande sets). Binnen een set zal indien nodig een meervoudige vergelijkingsprocedure (Holm-Bonferroni-correctie) worden gebruikt om de type I-fout op het juiste niveau te controleren. Hoewel de eerste set de 1-zijdige gezamenlijke hypothesetests voor non-inferioriteit en superioriteit bij alfa=0,025 vertegenwoordigt, zullen we, zonder de gezamenlijke hypothesetest te wijzigen, het corresponderende 2-zijdige alfaniveau van 0,05 gebruiken voor de poortwachters, aangezien bij alle andere sets 2- staart testen. Sommige van de resultaten in de poortwachterstabel zijn algemene beoordelingen van herhaalde metingen. Zoals beschreven in statistische methoden kunnen de behandeleffecten ook op individuele tijdstippen worden beoordeeld. Dergelijke beoordelingen zullen plaatsvinden volgens het poortwachtersraamwerk, zodat 1) type I-fouten worden beheerst over herhaalde metingen, en 2) er geen gevolgtrekkingen worden gemaakt over uitkomstvariabelen die vanwege de poortwachtersresultaten zijn uitgesloten van formele tests/gevolgtrekkingen.

Parallelle poortwachtprocedure Sets: Tijdsbestek... Vereist om door te gaan naar de volgende set

1. H1/H2 - Gezamenlijke hypothese - opioïden en pijn Vereist: NI beide, Superioriteit op ten minste één: 2 maanden... Verwerp gewricht H0 (1 gezamenlijke test)
2. H3 - Maximaal vrijwillig geïnhaleerd volume H4 - Subschaal voor BPI-interferentie: 2 maanden... Betekenis voor beide uitkomsten
3. H5 - Chronische pijn: (1) incidentie en (2) ergste pijn: 6 maanden...Betekenis voor beide uitkomsten
4. H6 - Longcomplicaties: 12 maanden... Betekenis voor beide uitkomsten
5. H5 - Chronische pijn: (1) incidentie en (2) ergste pijn: 12 maanden... Niet toepasbaar

BEPALING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE

Rechtvaardiging van de steekproefomvang en poweranalyses. De berekeningen van de steekproefomvang en de poweranalyses voor het volledige onderzoek zijn gebaseerd op schattingen uit de pilotproef. We zijn van plan om ten minste 90% power te hebben voor het verwerpen van de gezamenlijke hypothesetest voor het primaire doel.

Opioïden. In de pilotstudie (N=10) was de mediaan [kwartielen] van de cumulatieve opioïdenconsumptie gedurende 60 dagen 85 [0, 126] in de controlegroep en 0 [0, 9] in de behandelingsgroep. De verhouding van de geometrische gemiddelden [95% BI] was 0,09 [0,00, 9,61], wat wijst op een waargenomen relatieve procentuele reductie van 91% in de cumulatieve opioïdenconsumptie na 60 dagen. We hebben een variatiecoëfficiënt (CV) van 1,4 waargenomen. Non-inferioriteit: Op basis van gegevens van onze registratiecentra schatten we dat de totale verhouding tussen polytraumapatiënten en niet-polytraumapatiënten ongeveer 60:40 zal zijn. We verwachten dat het effect op de opioïdenconsumptie bij niet-polytraumapatiënten veel groter zal zijn dan bij polytraumapatiënten. In onze pilotstudie hebben we na 2 maanden een verhouding van geometrische gemiddelden van 0,1 waargenomen (behandeling/placebo). Ervan uitgaande dat er geen werkelijk verschil is in de opioïdenconsumptie bij polytraumapatiënten (d.w.z. de verhouding van geometrische gemiddelden van 1), en ervan uitgaande dat de verhouding tussen gevallen van polytrauma en niet-polytrauma 60:40 zou zijn, zou de gewogen geometrische gemiddelde verhouding 0,4 zijn. Uitgaande van een geometrische gemiddelde verhouding van 0,58, een NI-delta van 1,2, een eenzijdige alfa van 0,025 en een CV van 1,4, zouden we een vermogen van 95,5% hebben om de nulhypothese te verwerpen. Superioriteit: Een steekproefomvang van 60 patiënten in elke groep zou een power van 95,1% opleveren om een ​​geometrisch gemiddelde verhouding van 0,46 (behandeling/placebo) te detecteren, uitgaande van een CV van 1,4 en een eenzijdige alfa van 0,0125. We schrijven maximaal 50 extra deelnemers in om uitval tussen inschrijving en randomisatie mogelijk te maken. In totaal kunnen er dus maximaal 170 deelnemers worden ingeschreven.

Pijn. In de pilotstudie (N=10) waren de mediaan [kwartielen] van de AUC-pijnscores van 2 tot 60 dagen 30 [4, 57] voor cryo-analgesie en 263 [226, 336] voor controle, met een verschil in gemiddelden (95% BI) van -262 (-413, -112) en een verhouding van geometrische gemiddelden (95% BI) van 0,06 (0,01, 0,41), wat wijst op een waargenomen relatieve procentuele vermindering van 94% in AUC-pijn gedurende 60 dagen. De variatiecoëfficiënt (CV) voor de log-getransformeerde AUC was 1,23. Non-inferioriteit: Uitgaande van een werkelijke verhouding van geometrische gemiddelden in AUC-60 van 0,62, een NI-delta van 1,2, 1-staartige alfa van 0,025 en CV van 1,2, zou een steekproefomvang van 60 patiënten per groep een vermogen van 95,6% opleveren om non-inferioriteit te detecteren. Superioriteit: Een steekproefomvang van 60 patiënten in elke groep zou een power van 95,3% opleveren om een ​​geometrisch gemiddelde ratio van 0,52 te detecteren, uitgaande van een CV van 1,2 en een eenzijdige alfa van 0,0125. Met dezelfde steekproefomvang zouden we een vermogen van 92% hebben om een ​​afname van 1,3 punten in de pijnscore te detecteren in een lineair model met gemengde effecten (gevoeligheidsanalyse), uitgaande van een gemiddeld verschil van 0, 1-staartige alfa van 0,0125, intraklassecorrelatie (ICC ) van 0,63, standaardafwijking van 2,5 en een gemiddelde clustergrootte (aantal metingen per onderwerp) van 10.

Kracht voor het testen van gezamenlijke hypothesen. We zullen 90% macht hebben om de gezamenlijke nulhypothese te verwerpen; bijv. 95% vermogen voor superioriteit op het gebied van pijn maal 96% vermogen voor NI op opioïden = 91%, uitgaande van onafhankelijkheid.

Polytraumagevallen (%) Polytraumagevallen - geom. gemiddelde verhouding (behandeling/placebo) Niet-polytraumagevallen (%) Niet-polytraumagevallen - geom. gemiddelde verhouding (behandeling/placebo) Gewogen geometrisch gemiddelde verhouding Vermogen 80 1 20 0,1 0,63 90% 80 1 20 0,3 0,78 59% 80 1 20 0,5 0,87 37% 60 1 40 0,1 0,40 >99,99% 60 1 40 0,3 0,62 91. 4% 60 1 40 0,5 0,75 65,8%

Ontbrekende gegevens. Voor de ontbrekende gegevens zullen we gebruik maken van intent-to-treat en meervoudige imputatie (meervoudige imputatie voor geketende vergelijkingen [MICE]) met behulp van gegevens over alle waargenomen basislijn- en uitkomstgegevens.

Herschatting van de steekproefomvang. Bij de tussentijdse analyse (d.w.z. 50% van de maximale inschrijving) zullen we het CV schatten en de vereiste steekproefomvang opnieuw inschatten. Alle analyses zullen ofwel worden aangepast voor de klinische locatie (bijvoorbeeld in een regressiemodel) of deze beschouwen als een stratificatievariabele (bijvoorbeeld in een relatieve risicoanalyse van Cochran-Mantel-Haenszel).

Voor alle analyses zullen SAS-statistische software (Carey, North Carolina), R-programmeertaal (The R Project for Statistical Computing) en East 5.3-software (Cytel Inc.) worden gebruikt.