Ultraschallgesteuerte perkutane Kryoneurolyse zur Behandlung von Schmerzen nach einem Thoraxtrauma

Die Forscher schlagen eine pragmatische, multizentrische, randomisierte, dreifach maskierte (Ermittler, Teilnehmer, Statistiker), Schein-/Placebo-kontrollierte, parallelarmige klinische Studie mit menschlichen Probanden vor, um festzustellen, ob die Kroneurolyse eine wirksame Nicht-Opioid-Behandlung für nachfolgende Schmerzen ist traumatische Rippenfrakturen. Die Teilnehmer werden in 6 Anmeldezentren rekrutiert:

• Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
• Palo Alto Veteran's Affairs, Palo Alto, Kalifornien
• Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
• Universität von Kalifornien, San Diego, San Diego, Kalifornien
• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland

Bei Personen im gebärfähigen Alter wird vor allen Studieninterventionen eine Urinprobe entnommen, um zu bestätigen, dass sie nicht schwanger sind [dies ist Standard für jedes Trauma, unabhängig von der Studienteilnahme]. Den Teilnehmern wird ein peripherer intravenöser (IV) Katheter eingeführt, es werden standardmäßige nichtinvasive Monitore angelegt (Blutdruckmanschette, Pulsoximeter, 5-Kanal-EKG) und Sauerstoff wird über eine Gesichtsmaske verabreicht. Midazolam und Fentanyl (IV) werden aus Gründen des Patientenkomforts nach Bedarf während des gesamten Eingriffs titriert und gleichzeitig sichergestellt, dass die Patienten weiterhin auf verbale Hinweise reagieren.

Zuteilung der Behandlungsgruppen (Randomisierung). Die Teilnehmer werden einer von zwei möglichen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Kryoneurolyse
2. Lokalanästhetische Nervenblockade (Kontrolle)

Die Randomisierung wird geschichtet, indem Institution und Frakturlateralität (unilateral vs. bilateral) im Verhältnis 1:1 und in zufällig ausgewählten Blockgrößen erfasst werden. Randomisierungslisten werden mithilfe computergenerierter Tabellen der Statistical Analysis Software von der Informatikabteilung des Department of Outcomes Research (Cleveland Clinic, Cleveland, OH) erstellt. Die Zuordnung der Behandlungsgruppen wird über dasselbe sichere webbasierte System (RedCap), das auch zur Erfassung der Studienendpunkte verwendet wird, an die einschreibenden Standorte übermittelt.

Der Prüfer, der die Studienintervention durchführt, greift über das sichere webbasierte System auf die Behandlungsgruppenzuordnung zu und schließt die entsprechende Sonde an das Kryoneurolysegerät an. Daher werden alle Prüfer, Teilnehmer und klinischen Mitarbeiter der Behandlungsgruppenzuordnung maskiert, mit der einzigen Ausnahme: der Prüfer und der Koordinator, die das Verfahren durchführen (und anschließend keinen Kontakt mit dem Teilnehmer haben). Dieses Protokoll ermöglicht eine randomisierte, dreifach maskierte (einschließlich Statistiker), Schein-/Placebo-kontrollierte Studie. Es ist unmöglich, die Personen, die die Kroneurolyse durchführen, zu maskieren, da der Eisball, der sich am distalen Ende der Sonde bildet – bei aktiver Behandlung – im Ultraschall deutlich sichtbar ist; und das Fehlen eines Eisballs für Placebo-Teilnehmer ist ebenso klar. Es ist wichtig, die Sonde und den Zielnerv während der beiden Einfrier-/Auftauzyklen kontinuierlich zu visualisieren, um sicherzustellen, dass der gesamte Nervendurchmesser angemessen behandelt wird und relativ bewegungslos bleibt. Dies kann nicht erreicht werden, wenn der Ultraschall während der Lachgasverabreichung ausgeschaltet wird, um den Anbieter zu maskieren; und die Forscher legen Wert auf die Sicherheit des Patienten gegenüber der Verschleierung des Arztes, der den Eingriff durchführt.

Alle Teilnehmer werden sitzend oder liegend positioniert (Vorliebe des Prüfarztes), es wird ein peripherer intravenöser (IV) Katheter eingeführt, nicht-invasive Standardmonitore angelegt (Blutdruckmanschette, Pulsoximeter, 5-Kanal-EKG) und Sauerstoff wird über eine Gesichtsmaske verabreicht. Midazolam und Fentanyl (IV) werden aus Gründen des Patientenkomforts titriert und gleichzeitig sichergestellt, dass die Patienten weiterhin auf verbale Hinweise reagieren. Die Behandlungsstellen werden mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol gereinigt.

Periphere Nervenblockade. Aufgrund des pragmatischen Designs dieser Studie wird die Studienteilnahme die aktuelle Praxis einer Institution nicht verändern. Beispiele für periphere Nervenblockaden sind paravertebrale Blockaden, Blockaden des Nervus erector spinae plana und Blockaden des vorderen Serratus-Nervs unter Verwendung eines langwirksamen Lokalanästhetikums (Ropivacain oder Bupivacain, beide mit Adrenalin). Das Injektat durch die Einführhilfe hängt von der Behandlungsgruppe ab: Bei Teilnehmern, die der Kroneurolysegruppe (Versuchsgruppe) zugeordnet sind, wird normale Kochsalzlösung für die periphere Nervenblockade injiziert. Den Teilnehmern der Kontrollgruppe werden 0,5 % Ropivacain oder 0,375 % Bupivacain (beide mit Adrenalin 1:400.000) injiziert (das Volumen wird durch den institutionellen Pflegestandard bestimmt). Dadurch wird eine Placebo-Nervenblockade für die Versuchsgruppe und eine tatsächliche periphere Nervenblockade für die Kontrollgruppe bereitgestellt.

Kryoneurolyseverfahren. Ziel ist der Interkostalnerv jeder gebrochenen Rippe sowie ein Kopf- und ein Schwanznerv. Wenn beispielsweise die Rippen 3–5 gebrochen sind, werden die ipsilateralen Nerven für die Brustebenen 2–6 behandelt. Unter Verwendung eines linearen oder gekrümmten Schallkopfs wird der Interkostalnerv mittels Ultraschall direkt unterhalb jeder behandelten Rippe unmittelbar distal des Costotransversalgelenks sichtbar gemacht. Unmittelbar unterhalb des Schallkopfes wird eine Hautquaddel aus Lokalanästhetikum angehoben, um die Haut zu betäuben.

Es gibt mehrere Arten von Kryoneurolysegeräten, die von der US-amerikanischen FDA zugelassen sind. Sie alle basieren auf dem gleichen Prinzip: Ein Gas wird durch einen kleinen Ring geleitet, was aufgrund des Joule-Thomson-Effekts zu einem dramatischen Druckabfall und einem damit einhergehenden Temperaturabfall führt. In dieser Studie werden zwei verschiedene Konsolen verwendet: die Maschinen von Epimed International (Farmers Branch, TX) und Varian Medical Systems (Palo Alto, CA). Welche Maschine zum Einsatz kommt, richtet sich allein nach der Maschine, die jeder Anmeldestelle zur Verfügung steht.

Varian: Diese Maschine verwendet Argon für den Gefrierzyklus und Helium, um die Dauer des Auftauzeitraums zu verkürzen. Scheinsonden sind für diesen Maschinentyp nicht verfügbar und daher wird für alle Teilnehmer eine aktive Probe verwendet. Bei Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip einer aktiven Behandlung zugeteilt werden, wird die im Patienten platzierte Sonde ausgelöst und das Argon (und Helium) wird durch die Sonde und dann zurück in die Maschine geleitet und schließlich aus der Konsole entlüftet. Bei Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip einer Scheinbehandlung unterzogen werden, wird die Sonde im Patienten einfach nicht aktiviert; Stattdessen wird eine zweite Sonde ausgelöst, die nicht in den Patienten eingeführt wird, wodurch dieselben visuellen und akustischen Hinweise wie bei den aktiven Teilnehmern erzeugt werden, die das maskierte Merkmal beibehalten. Der Prüfer, der die Studienintervention verwaltet, greift über das sichere webbasierte System auf die Behandlungsgruppenzuordnung zu und aktiviert je nach Behandlungsgruppenzuordnung die richtige Sonde. Daher werden alle Prüfer, Teilnehmer und klinischen Mitarbeiter bei der Zuweisung zur Behandlungsgruppe maskiert, mit der einzigen Ausnahme: der unmaskierte Prüfer und Koordinator, der das Verfahren durchführt (und anschließend keinen Kontakt mit dem Teilnehmer hat).

Epimed: Diese Maschine verwendet Lachgas für den Gefrierzyklus mit passivem Auftauen (kein Gasfluss). Es sind Kryoneurolysesonden erhältlich, die entweder (1) Lachgas zum distalen Ende leiten und so Gefriertemperaturen hervorrufen; oder (2) das Lachgas am proximalen Ende der Sonde ablassen, so dass kein Gas das distale Ende erreicht, was zu keiner Temperaturänderung führt. Letzteres ist ein Scheinverfahren, da sich ohne die Temperaturänderung kein Eisball bildet und somit der Zielnerv nicht beeinträchtigt wird. Wichtig ist, dass diese Sonden optisch nicht zu unterscheiden sind und nur durch einen Identifizierungsstempel auf der Unterseite des Steckers unterschieden werden, der während des Gebrauchs nicht sichtbar ist. Der Prüfer, der die Studienintervention durchführt, greift über das sichere webbasierte System auf die Behandlungsgruppenzuordnung zu und schließt die entsprechende Sonde an das Kryoneurolysegerät an. Daher werden alle Prüfer, Teilnehmer und klinischen Mitarbeiter bei der Zuweisung zur Behandlungsgruppe maskiert, mit der einzigen Ausnahme: der unmaskierte Prüfer und Koordinator, der das Verfahren durchführt (und anschließend keinen Kontakt mit dem Teilnehmer hat).

Diese Protokolle ermöglichen eine randomisierte, dreifach maskierte (einschließlich Statistiker), Schein-/Placebo-kontrollierte Studie. Bei beiden Gerätetypen ist es nicht möglich, die Personen, die die Kroneurolyse durchführen, zu maskieren, da der Eisball, der sich am distalen Ende der Sonde bildet – bei aktiver Behandlung – im Ultraschall deutlich sichtbar ist; und das Fehlen eines Eisballs für Scheinteilnehmer ist ebenso klar. Es ist wichtig, die Sonde und den Zielnerv während des/der Einfrier-/Auftauzyklus(s) kontinuierlich zu visualisieren, um sicherzustellen, dass der gesamte Nervendurchmesser angemessen behandelt wird und relativ bewegungslos bleibt. Dies kann nicht erreicht werden, wenn der Ultraschall während der Lachgas- oder Argonverabreichung ausgeschaltet wird, um den Anbieter zu maskieren; und wir legen Wert auf die Sicherheit des Patienten gegenüber der Verschleierung des Arztes, der den Eingriff durchführt.

Die Kryoneurolysestellen werden bereits mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol gereinigt. Ziel ist der Interkostalnerv jeder gebrochenen Rippe sowie ein Kopf- und ein Schwanznerv. Wenn beispielsweise die Rippen 3–5 gebrochen sind, werden die ipsilateralen Interkostalnerven 2–6 behandelt. Der Interkostalnerv wird mittels Ultraschall unmittelbar unterhalb jeder behandelten Rippe unmittelbar distal des Costotransversalgelenks sichtbar gemacht. Zur Betäubung der Haut wird unterhalb des Schallkopfes eine Hautquaddel aus Lidocain angehoben.

Ein tragbares Kryoneurolyse-Konsolengerät (Varian Medical Systems oder Epimed International) wird mit der entsprechenden Sonde (entweder aktiv oder Scheinsonde) verwendet.

Varian: Die Sonde wird neben dem Interkostalnerv eingeführt. Das Kryoneurolysegerät wird durch einen Zyklus mit 5,5-minütiger Argonaktivierung (2000 psi und 100 % Leistung) und anschließendem 30-sekündigen Helium-Abtauen ausgelöst. Die Varian-Maschine verfügt über einen eigenen Timer, so dass der Zeitpunkt des Gaswechsels auf die Sekunde genau ist. Die Sonde wird zurückgezogen und dieser Vorgang für jeden weiteren zu behandelnden Interkostalnerv wiederholt. Bei bilateralen Frakturen wird der Studieneingriff auf der kontralateralen Seite mit derselben Sonde wiederholt.

Epimed: Die Sonde wird neben dem Interkostalnerv eingeführt. Das Kryoneurolysegerät wird durch zwei Zyklen 2-minütiger Gasaktivierung (aktiv oder Scheinaktivierung) ausgelöst, die durch eine 1-minütige Abtauung getrennt sind. Ein Beobachter (in der Regel der Forschungskoordinator) legt die Zeit für die Zyklen fest und zeigt dem Prüfer an, wann die 2- und 1-minütigen Zeiträume abgelaufen sind, um eine angemessene Behandlungsdauer sicherzustellen. Die Sonde wird zurückgezogen und dieser Vorgang für jeden weiteren zu behandelnden Interkostalnerv wiederholt. Bei bilateralen Frakturen wird der Studieneingriff auf der kontralateralen Seite mit derselben Sonde wiederholt.

Nachbehandlungskurs. Aufgrund des pragmatischen Designs dieser Studie werden standardmäßige lokale zusätzliche Analgetika verwendet. Zu Analysezwecken werden alle Opioide in orale Oxycodon-Äquivalente umgerechnet. Nach einer Kryoneurolyse-Behandlung besteht für den Patienten kein Handlungsbedarf. Im Gegensatz zu Epiduralinfusionen muss beispielsweise keine Infusionspumpe verwaltet oder Anästhesieflüssigkeit nachgefüllt werden. Den Patienten wird ein tragbares Anreizspirometer zur Verfügung gestellt, das sie sowohl bei der Aufnahme als auch zu Hause an ihrem Krankenbett aufbewahren können. Die Teilnehmer werden auf der Grundlage der Richtlinien für die klinische Praxis der American Association of Respiratory Care (AARC) in die Verwendung eingewiesen und verwenden das Spirometer anschließend mindestens stündlich unbeaufsichtigt.

Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse elektronisch oder durch den United States Postal Service in schriftlicher Form in nichttechnischer Sprache (z. B. „Laiensprache“) an alle eingeschriebenen Teilnehmer verschickt.

Statistischer Plan.

Hauptziel: Bestimmung der Wirkung der Kroneurolyse auf den Opioidbedarf und die Analgesie nach traumatischer Rippenfraktur.

Hypothese 1: Der kumulative Opioidkonsum wird in den ersten 2 Monaten durch Kroneurolyse im Vergleich zur üblichen und üblichen Analgesie verringert.

Hypothese 2: Frakturschmerzen werden innerhalb der ersten 2 Monate durch Kroneurolyse im Vergleich zur üblichen und üblichen Analgesie (gemessen mit einer numerischen Bewertungsskala) verringert.

Primäres Ziel (Hypothesen 1 und 2). Wir werden den Behandlungseffekt der Kroneurolyse auf den Opioidkonsum (Hypothese 1) und den durchschnittlichen Schmerzscore (Hypothese 2) mithilfe eines gemeinsamen Hypothesentestrahmens abschätzen. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Kroneurolyse im Vergleich zur Standardtherapie wirksamer ist, wenn sie sowohl beim Opioidkonsum als auch beim Schmerzscore nicht unterlegen ist und in den ersten zwei Monaten nach dem Eingriff in mindestens einem der Ergebnisse überlegen ist. Für Nichtunterlegenheitstests ist keine Anpassung für Mehrfachtests erforderlich, da wir Nichtunterlegenheit sowohl für den Schmerzscore als auch für die Ergebnisse des Opioidkonsums verlangen.

Nichtminderwertigkeitstest. Hypothese 1 (Opioidkonsum). Die kumulative Opioidannahme ist typischerweise logarithmisch normalverteilt. Wir werden daher den Behandlungseffekt auf den logarithmisch transformierten kumulativen Opioidkonsum nach 2 Monaten mithilfe eines linearen Regressionsmodells bewerten. Wir werden mithilfe eines einseitigen Tests testen, ob die Kryoneurolyse NI der Standardtherapie entspricht. Dabei wird von einem Alpha von 0,025 und einem NI-Delta von 1,2 für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Behandlung/Placebo) ausgegangen. Alle Opioide werden in orale Oxycodon-Äquivalente umgewandelt.

Hypothese 2 (Durchschnittlicher Schmerzwert). Wir werden mithilfe von einseitigen Tests und der Annahme eines einseitigen Alpha von 0,025 die Nichtunterlegenheit (NI) der Kroneurolyse gegenüber dem Behandlungsstandard testen. Das primäre Schmerzergebnis ist die Fläche unter der Kurve (AUC) der „durchschnittlichen“ Schmerzwerte des Patienten über die ersten 2 Monate (60 Tage; AUC-60). Für dieses Ergebnis wird das Nichtunterlegenheitsdelta (NI) ein Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,2 im AUC-60 sein. Da erwartet wird, dass AUC-60 verzerrt ist und auch einen gewissen Anteil an Nullwerten aufweist, werden wir den Behandlungseffekt mit einem t-Test bei zwei Stichproben auf der logarithmisch transformierten (AUC-60 + 1) abschätzen.177 Auf Nichtunterlegenheit wird geschlossen, wenn das obere 95 %-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte unter dem NI-Delta liegt, wobei der P-Wert mithilfe eines einseitigen NI-Tests angegeben wird [spezifische Formel in der IRB-Einreichung enthalten, aber Format in diesem Register nicht aktiviert]. ].

Überlegenheitsprüfung. Wenn NI sowohl beim Schmerz als auch beim Opioidkonsum festgestellt wird, testen wir die Überlegenheit sowohl beim kumulativen Opioidkonsum als auch beim durchschnittlichen Schmerz AUC-60 mithilfe von einseitigen Tests (unter Verwendung der oben angegebenen Primäranalysen) mit einem gesamten einseitigen Alpha von 0,025. Da es zwei Überlegenheitstests gibt, wenden wir eine Holm-Bonferroni-Korrektur an und verwenden ein Signifikanzkriterium von 0,025/2 für den kleineren P-Wert und 0,025 für den größeren. Ähnliche Tests werden für die Sensitivitätsanalysen für den Schmerzscore durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass die Kryoneurolyse bei der Schmerzbehandlung wirksamer ist als die Standardversorgung, und die gemeinsame Nullhypothese wird abgelehnt, wenn sich herausstellt, dass sie zumindest bei der Schmerzbewertung oder dem Opioidkonsum überlegen und bei beiden zumindest nicht unterlegen ist.

Sekundäre Schmerzergebnisse in den ersten 60 Tagen. Für jeden der durchschnittlichen, aktuellen, geringsten und schlimmsten Schmerzwerte werden wir alle oben für den durchschnittlichen Schmerzwert beschriebenen Analysen durchführen und 1) die Behandlung-Zeit-Interaktion in einem linearen Mixed-Effects-Modell unter Verwendung aller Messungen über die Zeit bewerten und 2) Schätzen und Berichten des Behandlungseffekts zu jedem Zeitpunkt, während Typ-I-Fehler über Zeitpunkte hinweg innerhalb jeder Ergebnisvariablen unter Verwendung des Holm-Bonferroni-Verfahrens kontrolliert werden.

Sensitivitätsanalysen für die durchschnittliche Schmerzscore-Methodik. Zusätzlich zur Analyse der AUC werden wir den Behandlungseffekt auf die „durchschnittlichen“ Schmerzscores des Patienten im Laufe der Zeit mithilfe eines linearen Mixed-Effects-Modells bewerten, das eine autoregressive (AR[1]) Korrelationsstruktur über die Scores derselben Person im Zeitverlauf annimmt. Faktoren sind Intervention, Zeit (kategorial) und durchschnittlicher Ausgangsschmerzwert. Anschließend testen wir die Nichtunterlegenheit mit einem einseitigen t-Test, bei dem der Zähler der geschätzte Behandlungseffekt minus dem NI-Delta von 1 Punkt und der Nenner der Standardfehler des geschätzten Behandlungseffekts ist. In einer weiteren Sensitivitätsanalyse werden wir ein Mixed-Effects-Proportional-Odds-Modell mit einer autoregressiven Korrelationsstruktur verwenden, um den Behandlungseffekt auf den Schmerzscore als ordinales Ergebnis zu bewerten.

Sekundäre Ziele: Bestimmung der Wirkung der Kroneurolyse auf die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit und chronische Schmerzen nach traumatischer Rippenfraktur.

Hypothese 3: Das maximale freiwillige Inspirationsvolumen wird innerhalb der ersten 2 Monate durch Kroneurolyse im Vergleich zur üblichen und üblichen Analgesie (gemessen mit einem Anreizspirometer) verbessert.

Hypothese 4: Die körperliche und emotionale Funktion wird innerhalb der ersten 2 Monate durch Kroneurolyse im Vergleich zur üblichen und üblichen Analgesie (gemessen mit der Interferenzdomäne des kurzen Schmerzinventars) verbessert.

Hypothese 5: Die Häufigkeit und Intensität chronischer Schmerzen wird nach 6 und 12 Monaten mit der Kryoneurolyse im Vergleich zur üblichen und üblichen Analgesie (gemessen mit einer numerischen Bewertungsskala) verringert.

Hypothese 6: Die Inzidenz pulmonaler Komplikationen wird im ersten Jahr mit der Kroneurolyse im Vergleich zur üblichen und üblichen Analgesie verringert.

Hypothese 3 (Maximales freiwilliges inspiriertes Volumen). Die Auswirkung der Intervention auf den Patientenbereich unter der Kurve (AUC-60) des maximal freiwillig inhalierten Volumens wird entweder mithilfe eines zweiseitigen t-Tests oder eines Wilcoxon-Rangsummentests bewertet (wobei die Ergebnisse als mittlere Differenz dargestellt werden (95 %-KI). )), wie angemessen. Zweitens werden wir ein lineares Mixed-Effects-Modell verwenden, das eine autoregressive (AR[1]) Korrelationsstruktur über den gleichen Zeitraum annimmt, mit festen Effekten für Behandlung, Zeit und maximales freiwillig inhaliertes Ausgangsvolumen. Wir werden das Ergebnis über die gesamten ersten 12 Monate in einem linearen Mixed-Effects-Modell weiter analysieren und auch die Behandlungsgruppen zu jedem Zeitpunkt vergleichen, wobei wir den Typ-I-Fehler kontrollieren, wie im primären Ziel unter „Sekundäre Schmerzergebnisse in den ersten 60 Tagen“ angegeben.

Hypothese 4 (Körperliche und emotionale Funktion). Die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit der Patienten wird anhand des Interferenzbereichs des Brief Pain Inventory (BPI) beurteilt, und die Wirkung der Intervention wird über die ersten 2 Monate wie in den Hypothesen 2 und 3 beurteilt – unter Verwendung der Patienten-AUC als primäre Analyse und ein lineares gemischtes Modell, das den Baseline-BPI-Interferenz-Domänen-Score als sekundär anpasst. Wir werden das Ergebnis über die gesamten ersten 12 Monate in einem linearen Mixed-Effects-Modell weiter analysieren und auch die Behandlungsgruppen zu jedem Zeitpunkt vergleichen, wobei wir den Typ-I-Fehler kontrollieren, wie im primären Ziel unter „Sekundäre Schmerzergebnisse in den ersten 60 Tagen“ angegeben.

Hypothese 5 (Chronischer Schmerz). Die Auswirkung der Intervention auf den maximalen/stärksten Schmerz (Ordinalskala), den die Patienten jeweils nach 6 und 12 Monaten verspüren, wird zu jedem Zeitpunkt durch separate Wilcoxon-Rangsummentests bewertet, wobei der Behandlungseffekt als mittlere Differenz (95 %) geschätzt wird. CI). Darüber hinaus wird für jeden Zeitpunkt eine proportionale logistische Regressionsanalyse mit Anpassung an den klinischen Standort durchgeführt. Zweitens wird die Auswirkung der Intervention auf das Vorhandensein von Schmerzen (binär – ja/nein) nach jeweils 6 und 12 Monaten anhand von Chi-Quadrat-Analysen und relativem Risiko (95 %-KI) sowie Cochran-Mantel-Analysen bewertet. Haenszel-Tests stratifiziert nach klinischem Standort.

Hypothese 6 (Lungenkomplikationen). Lungenkomplikationen setzen sich aus Hypoxie, Lungenentzündung, akutem Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Aspiration, Pneumothorax und Empyem zusammen und werden in den ersten 12 Monaten gemessen. Das Ergebnis wird der Anteil der Patienten sein, bei denen nach dem Eingriff mindestens eine der eindeutigen Komplikationen auftritt; Der Behandlungseffekt wird mithilfe von Chi-Quadrat-Analysen und relativem Risiko (95 %-KI) sowie nach klinischem Standort stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Tests analysiert. Wir werden die Inzidenzen und den Behandlungseffekt für jede einzelne Komponente des zusammengesetzten Ergebnisses beschreiben und, sofern möglich, die Auswirkung des Behandlungseffekts auf jede Komponente als Tertiäranalyse analysieren (explorativ – es werden keine Schlussfolgerungen gezogen).

Studienweite Typ-I-Fehlerkontrolle. Wir werden ein paralleles Gatekeeping-Verfahren verwenden, um den studienweiten Typ-I-Fehler bei 0,05 zu kontrollieren. Für dieses Verfahren haben wir daher die Studienergebnisse (a priori) in 7 geordnete Sätze (unten) priorisiert. Die Analyse wird in dieser Reihenfolge fortgesetzt, und die Tests werden durch jedes „Tor“ zum nächsten Satz nur dann fortgesetzt, wenn mindestens ein Ergebnis im aktuellen Satz eine Signifikanz erreicht. Das Signifikanzniveau für jeden Satz beträgt das 0,05-fache einer kumulativen Strafe für nicht signifikante Ergebnisse in vorherigen Sätzen (d. h. ein „Ablehnungsgewinnfaktor“, der dem kumulativen Produkt des Anteils signifikanter Tests in den vorherigen Sätzen entspricht). Innerhalb eines Satzes wird bei Bedarf ein Mehrfachvergleichsverfahren (Holm-Bonferroni-Korrektur) verwendet, um den Typ-I-Fehler auf der entsprechenden Ebene zu kontrollieren. Obwohl der erste Satz die einseitigen gemeinsamen Hypothesentests für Nichtunterlegenheit und Überlegenheit bei Alpha = 0,025 darstellt, werden wir ohne Änderung des gemeinsamen Hypothesentests den entsprechenden zweiseitigen Alpha-Wert von 0,05 für das Gatekeeping verwenden, da alle anderen Sätze 2-seitige gemeinsame Hypothesentests umfassen. Schwanztests. Bei einigen der in der Gatekeeping-Tabelle aufgeführten Ergebnisse handelt es sich um Gesamtbewertungen wiederholter Maßnahmen. Wie in den statistischen Methoden beschrieben, können Behandlungseffekte auch zu einzelnen Zeitpunkten bewertet werden. Solche Bewertungen erfolgen gemäß dem Gatekeeping-Rahmenwerk, sodass 1) Fehler vom Typ I über wiederholte Messungen hinweg kontrolliert werden und 2) keine Rückschlüsse auf Ergebnisvariablen gezogen werden, die aufgrund der Gatekeeping-Ergebnisse von formalen Tests/Rückschlüssen ausgeschlossen sind.

Paralleles Gatekeeping-Verfahren Sätze: Zeitrahmen... Erforderlich, um zum nächsten Satz überzugehen

1. H1/H2 – Gelenkhypothese – Opioide und Schmerzen Erfordert: NI beide, Überlegenheit bei mindestens einem: 2 Monate... Gelenk ablehnen H0 (1 Gelenktest)
2. H3 – Maximales freiwilliges inhaliertes Volumen H4 – BPI-Interferenz-Subskala: 2 Monate... Signifikanz für beide Ergebnisse
3. H5 – Chronischer Schmerz: (1) Inzidenz und (2) schlimmster Schmerz: 6 Monate … Signifikanz für beide Ergebnisse
4. H6 – Lungenkomplikationen: 12 Monate... Bedeutung für beide Ergebnisse
5. H5 – Chronischer Schmerz: (1) Häufigkeit und (2) schlimmster Schmerz: 12 Monate... Unzutreffend

BESTIMMUNG DER PROBENGRÖSSE

Begründung der Stichprobengröße und Poweranalysen. Berechnungen der Stichprobengröße und Leistungsanalysen für die gesamte Studie basierten auf Schätzungen aus dem Pilotversuch. Wir planen, den gemeinsamen Hypothesentest für das primäre Ziel mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 90 % abzulehnen.

Opioide. In der Pilotstudie (N=10) betrug der Median [Quartile] des kumulativen Opioidkonsums über 60 Tage 85 [0, 126] in der Kontrollgruppe und 0 [0, 9] in der Behandlungsgruppe. Das Verhältnis der geometrischen Mittel [95 %-KI] betrug 0,09 [0,00, 9,61], was auf eine um 91 % beobachtete relative prozentuale Reduzierung des kumulativen Opioidkonsums nach 60 Tagen hinweist. Wir beobachteten einen Variationskoeffizienten (CV) von 1,4. Nichtunterlegenheit: Basierend auf den Daten unserer Aufnahmezentren schätzen wir, dass das Gesamtverhältnis von Polytrauma-Patienten zu Nicht-Polytrauma-Patienten etwa 60:40 betragen wird. Wir gehen davon aus, dass die Auswirkung auf den Opioidkonsum bei Nicht-Polytrauma-Patienten viel größer sein wird als bei Polytrauma-Patienten. In unserer Pilotstudie beobachteten wir nach 2 Monaten ein Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,1 (Behandlung/Placebo). Unter der Annahme, dass es keinen wirklichen Unterschied im Opioidkonsum bei Polytrauma-Patienten gibt (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1) und unter der Annahme, dass das Verhältnis von Polytrauma- zu Nicht-Polytrauma-Fällen 60:40 wäre, würde das gewichtete geometrische Mittelverhältnis 0,4 betragen. Unter der Annahme eines geometrischen Durchschnittsverhältnisses von 0,58, eines NI-Delta von 1,2, eines einseitigen Alphas von 0,025 und eines CV von 1,4 hätten wir eine Aussagekraft von 95,5 %, um die Nullhypothese abzulehnen. Überlegenheit: Eine Stichprobengröße von 60 Patienten in jeder Gruppe würde eine Aussagekraft von 95,1 % zum Nachweis eines geometrischen Mittelwerts von 0,46 (Behandlung/Placebo) ergeben, unter der Annahme eines CV von 1,4 und eines einseitigen Alpha von 0,0125. Wir werden bis zu 50 zusätzliche Teilnehmer einschreiben, um Ausfälle zwischen Einschreibung und Randomisierung zu ermöglichen. Daher werden insgesamt maximal 170 Teilnehmer eingeschrieben.

Schmerz. In der Pilotstudie (N=10) betrug der Median [Quartile] der AUC-Schmerzwerte von 2 bis 60 Tagen 30 [4, 57] für Kryoanalgesie und 263 [226, 336] für die Kontrollgruppe, mit einem Unterschied in den Mittelwerten (95 %). KI) von -262 (-413, -112) und Verhältnis der geometrischen Mittel (95 % KI) von 0,06 (0,01, 0,41), was auf eine um 94 % beobachtete relative prozentuale Verringerung des AUC-Schmerzes über 60 Tage hinweist. Der Variationskoeffizient (CV) für die logarithmisch transformierte AUC betrug 1,23. Nichtunterlegenheit: Unter der Annahme eines wahren Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte in AUC-60 von 0,62, eines NI-Delta von 1,2, eines einseitigen Alphas von 0,025 und eines CV von 1,2 würde eine Stichprobengröße von 60 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von 95,6 % zur Erkennung von Nichtunterlegenheit ergeben. Überlegenheit: Eine Stichprobengröße von 60 Patienten in jeder Gruppe würde eine Aussagekraft von 95,3 % zur Erkennung eines geometrischen Durchschnittsverhältnisses von 0,52 ergeben, unter der Annahme eines CV von 1,2 und eines einseitigen Alpha von 0,0125. Bei gleicher Stichprobengröße hätten wir eine Aussagekraft von 92 %, um in einem linearen Mixed-Effects-Modell (Sensitivitätsanalyse) einen Rückgang des Schmerzscores um 1,3 Punkte zu erkennen, unter der Annahme einer mittleren Differenz von 0, 1-seitigem Alpha von 0,0125, Intraklassenkorrelation (ICC). ) von 0,63, eine Standardabweichung von 2,5 und eine durchschnittliche Clustergröße (Anzahl der Messungen pro Proband) von 10.

Leistung für das Testen gemeinsamer Hypothesen. Wir werden zu 90 % in der Lage sein, die gemeinsame Nullhypothese abzulehnen; z. B. 95 % Aussagekraft für Überlegenheit bei Schmerzen mal 96 % Aussagekraft für NI bei Opioiden = 91 %, Unabhängigkeit vorausgesetzt.

Polytraumafälle (%) Polytraumafälle - geom. mittleres Verhältnis (Behandlung/Placebo) Nicht-Polytrauma-Fälle (%) Nicht-Polytrauma-Fälle – geom. mittleres Verhältnis (Behandlung/Placebo) Gewichtetes geometrisches mittleres Verhältnis Leistung 80 1 20 0,1 0,63 90 % 80 1 20 0,3 0,78 59 % 80 1 20 0,5 0,87 37 % 60 1 40 0,1 0,40 > 99,99 % 60 1 40 0,3 0,62 9 1,4 % 60 1 40 0,5 0,75 65,8 %

Fehlende Daten. Für diese fehlenden Daten verwenden wir Intent-to-Treat und multiple Imputation (multiple Imputation für verkettete Gleichungen [MICE]) unter Verwendung von Daten zu allen beobachteten Basis- und Ergebnisdaten.

Neuschätzung der Stichprobengröße. Bei der Zwischenanalyse (d. h. 50 % der maximalen Einschreibung) schätzen wir den Lebenslauf und schätzen die erforderliche Stichprobengröße neu. Alle Analysen werden entweder an den klinischen Standort angepasst (z. B. in einem Regressionsmodell) oder ihn als Schichtungsvariable berücksichtigen (z. B. in einer relativen Risikoanalyse nach Cochran-Mantel-Haenszel).

Für alle Analysen werden die Statistiksoftware SAS (Carey, North Carolina), die Programmiersprache R (The R Project for Statistical Computing) und die Software East 5.3 (Cytel Inc.) verwendet.