Crioneurólise percutânea guiada por ultrassom para tratar dor após trauma torácico

Os investigadores propõem um ensaio clínico pragmático, multicêntrico, randomizado, triplo-mascarado (investigadores, participantes, estatísticos), simulado/controlado por placebo, de braço paralelo, com sujeitos humanos para determinar se a crioneurólise é um tratamento não opioide eficaz para dor após fraturas traumáticas de costelas. Os participantes serão recrutados em 6 centros de inscrição:

• Hospital Brigham and Women, Boston, Massachusetts
• Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio
• Assuntos de Veteranos de Palo Alto, Palo Alto, Califórnia
• Hospital Geral de Massachusetts, Boston, Massachusetts
• Universidade da Califórnia, San Diego, San Diego, Califórnia
• Centro Médico Militar Nacional Walter Reed, Bethesda, Maryland

Para indivíduos com potencial para engravidar, uma amostra de urina será coletada antes de qualquer intervenção do estudo para confirmar um estado de não gravidez [este é o padrão para qualquer trauma, independentemente da participação no estudo]. Os participantes terão um cateter intravenoso periférico (IV) inserido, monitores não invasivos padrão aplicados (manguito de pressão arterial, oxímetro de pulso, ECG de 5 derivações) e oxigênio administrado por meio de uma máscara facial. Midazolam e fentanil (IV) serão titulados para conforto do paciente conforme necessário durante todo o procedimento, garantindo ao mesmo tempo que os pacientes permaneçam responsivos aos sinais verbais.

Alocação do grupo de tratamento (randomização). Os participantes serão alocados em um dos dois grupos de tratamentos possíveis:

1. Crioneurólise
2. Bloqueio nervoso anestésico local (Controle)

A randomização será estratificada pela instituição inscrita e pela lateralidade da fratura (unilateral vs. bilateral) em uma proporção de 1:1 e em tamanhos de bloco escolhidos aleatoriamente. As listas de randomização serão criadas usando tabelas geradas por computador do Statistical Analysis Software pela divisão de informática do Departamento de Pesquisa de Resultados (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). A atribuição do grupo de tratamento será transmitida aos locais de inscrição por meio do mesmo sistema seguro baseado na web (RedCap) usado para coletar os desfechos do estudo.

O investigador que administra a intervenção do estudo acessará a atribuição do grupo de tratamento usando o sistema seguro baseado na web e anexará a sonda apropriada ao dispositivo de crioneurólise. Portanto, todos os investigadores, participantes e equipe clínica ficarão mascarados para a atribuição do grupo de tratamento, com a única exceção sendo o investigador e o coordenador que realizam o procedimento (e não terão contato posterior com o participante). Este protocolo permitirá um estudo randomizado, triplo-mascarado (incluindo estatístico), ensaio clínico controlado por placebo. É impossível mascarar os indivíduos que realizam o procedimento de crioneurólise porque a bola de gelo que se forma na extremidade distal da sonda - com tratamento ativo - é claramente visível ao ultrassom; e a falta de uma bola de gelo para os participantes do placebo é igualmente clara. É essencial visualizar continuamente a sonda e o nervo alvo ao longo dos dois ciclos de congelamento/descongelamento para garantir que todo o diâmetro do nervo seja tratado adequadamente e permaneça relativamente imóvel. Isto não pode ser alcançado se o ultrassom for desligado durante a administração de óxido nitroso para mascarar o profissional; e os investigadores priorizam a segurança do paciente em vez do mascaramento do médico que administra a intervenção.

Todos os participantes serão posicionados sentados ou de bruços (preferência do investigador), terão um cateter intravenoso periférico (IV) inserido, monitores não invasivos padrão aplicados (manguito de pressão arterial, oxímetro de pulso, ECG de 5 derivações) e oxigênio administrado por meio de máscara facial. Midazolam e fentanil (IV) serão titulados para conforto do paciente, garantindo ao mesmo tempo que os pacientes permanecem responsivos aos sinais verbais. Os locais de tratamento serão limpos com gluconato de clorexidina e álcool isopropílico.

Bloqueio de nervo periférico. Devido ao desenho pragmático deste ensaio, a participação no estudo não alterará a prática atual de uma instituição. Exemplos de bloqueios de nervos periféricos incluem bloqueios de nervos paravertebrais, do plano eretor da espinha e do serrátil anterior usando um anestésico local de ação prolongada (ropivacaína ou bupivacaína, ambos com epinefrina). A injeção pelo introdutor dependerá do grupo de tratamento: para os participantes alocados no grupo crioneurólise (grupo experimental), será injetada solução salina normal para o bloqueio do nervo periférico. Para os participantes do grupo controle, será injetada ropivacaína 0,5% ou bupivacaína 0,375% (ambas com epinefrina 1:400.000) (volume determinado pelo padrão de atendimento institucional). Isso fornecerá um bloqueio de nervo placebo para o grupo experimental e bloqueio de nervo periférico real para o grupo de controle.

Procedimento de crioneurólise. O nervo intercostal de cada costela fraturada junto com uma cefálica e uma caudal serão alvo. Por exemplo, se as costelas 3-5 estiverem fraturadas, os nervos ipsilaterais dos níveis torácicos 2-6 receberão tratamento. Usando um transdutor linear ou curvo, o nervo intercostal será visualizado usando ultrassom logo inferior a cada costela tratada imediatamente distal à articulação costotransversária. Uma pápula cutânea de anestésico local será levantada imediatamente abaixo do transdutor para anestesiar a pele.

Existem vários tipos de máquinas de crioneurólise aprovadas pelo FDA dos EUA, todas trabalhando com o mesmo princípio de um gás passando através de um pequeno anel, resultando em uma queda dramática de pressão e queda de temperatura devido ao efeito Joule-Thomson. Este estudo utilizará dois consoles diferentes: as máquinas Epimed International (Farmers Branch, TX) e Varian Medical Systems (Palo Alto, CA). A máquina utilizada é determinada simplesmente pela máquina que cada centro de inscrição tem à sua disposição.

Varian: Esta máquina usa argônio para o ciclo de congelamento e hélio para ajudar a diminuir a duração do período de descongelamento. As sondagens simuladas não estão disponíveis para este tipo de máquina e, portanto, uma sonda ativa será usada para todos os participantes. Para os participantes randomizados para tratamento ativo, a sonda colocada no paciente será acionada e o argônio (e o hélio) passarão pela sonda e depois voltarão para a máquina e, finalmente, serão expelidos do console. Para participantes randomizados para tratamento simulado, a sonda no paciente simplesmente não será ativada; em vez disso, uma segunda sonda que não esteja inserida no paciente será acionada, criando as mesmas pistas visuais e auditivas que para os participantes ativos que mantêm o recurso mascarado. O investigador que administra a intervenção do estudo acessará a atribuição do grupo de tratamento usando o sistema seguro baseado na web e ativará a sonda correta dependendo da atribuição do grupo de tratamento. Portanto, todos os investigadores, participantes e equipe clínica ficarão mascarados para a atribuição do grupo de tratamento, com a única exceção sendo o investigador e coordenador desmascarado que realiza o procedimento (e não terá contato posterior com o participante).

Epimed: Esta máquina utiliza óxido nitroso para o ciclo de congelamento com descongelamento passivo (sem fluxo de gás). Estão disponíveis sondas de crioneurólise que (1) passam óxido nitroso para a extremidade distal, induzindo temperaturas de congelamento; ou (2) liberar o óxido nitroso na extremidade proximal da sonda de modo que nenhum gás atinja a extremidade distal, resultando em nenhuma alteração de temperatura. Este último é um procedimento simulado, pois sem a mudança de temperatura não se forma nenhuma bola de gelo e, portanto, o nervo alvo não é afetado. É importante ressaltar que essas sondas têm aparência indistinguível e serão diferenciadas apenas por um carimbo de identificação na parte inferior do conector, que não é visível durante o uso. O investigador que administra a intervenção do estudo acessará a atribuição do grupo de tratamento usando o sistema seguro baseado na web e anexará a sonda apropriada ao dispositivo de crioneurólise. Portanto, todos os investigadores, participantes e equipe clínica ficarão mascarados para a atribuição do grupo de tratamento, com a única exceção sendo o investigador e coordenador desmascarado que realiza o procedimento (e não terá contato posterior com o participante).

Esses protocolos permitirão um estudo randomizado, triplo-mascarado (incluindo estatístico) e controlado por placebo. Para ambos os tipos de máquinas, é impossível mascarar os indivíduos que realizam o procedimento de crioneurólise porque a bola de gelo que se forma na extremidade distal da sonda - com tratamento ativo - é claramente visível pelo ultrassom; e a falta de uma bola de gelo para os participantes simulados é igualmente clara. É essencial visualizar continuamente a sonda e o nervo alvo durante todo o(s) ciclo(s) de congelamento/descongelamento para garantir que todo o diâmetro do nervo seja tratado adequadamente e permaneça relativamente imóvel. Isto não pode ser alcançado se o ultrassom for desligado durante a administração de óxido nitroso ou argônio, na tentativa de mascarar o profissional; e priorizamos a segurança do paciente em vez do mascaramento do médico que administra a intervenção.

Os locais da crioneurólise já serão limpos com gluconato de clorexidina e álcool isopropílico. O nervo intercostal de cada costela fraturada junto com uma cefálica e uma caudal serão alvo. Por exemplo, se as costelas 3-5 forem fraturadas, os nervos intercostais ipsilaterais 2-6 receberão tratamento. O nervo intercostal será visualizado por ultrassom logo abaixo de cada costela tratada imediatamente distal à articulação costotransversária. Uma pápula cutânea de lidocaína será elevada inferiormente ao transdutor para anestesiar a pele.

Um dispositivo portátil de console de crioneurólise (Varian Medical Systems ou Epimed International) será usado com a sonda apropriada (ativa ou simulada).

Varian: A sonda será inserida adjacente ao nervo intercostal. O dispositivo de crioneurólise será acionado usando 1 ciclo de ativação de argônio de 5,5 minutos (2.000 psi e 100% de potência) seguido por um degelo de hélio de 30 segundos. A máquina Varian fornece seu próprio temporizador para que o tempo do ciclo do gás seja preciso ao segundo. A sonda será retirada e este processo será repetido para cada nervo intercostal adicional a ser tratado. Para fraturas bilaterais, a intervenção do estudo será repetida no lado contralateral com a mesma sonda.

Epimed: A sonda será inserida adjacente ao nervo intercostal. O dispositivo de crioneurólise será acionado usando 2 ciclos de ativação de gás de 2 minutos (ativa ou simulada) separados por um degelo de 1 minuto. Um observador (geralmente o coordenador da pesquisa) cronometrará os ciclos e indicará ao investigador quando os períodos de 2 e 1 minutos forem concluídos para garantir a duração adequada do tratamento. A sonda será retirada e este processo será repetido para cada nervo intercostal adicional a ser tratado. Para fraturas bilaterais, a intervenção do estudo será repetida no lado contralateral com a mesma sonda.

Curso pós-tratamento. Analgésicos suplementares locais padrão serão usados ​​devido ao desenho pragmático deste ensaio. Para fins de análise, todos os opioides serão convertidos em equivalentes de oxicodona oral. Após um tratamento de crioneurólise, nenhuma ação é necessária por parte dos pacientes. Por exemplo, em contraste com as infusões epidurais, não há bomba de infusão para administrar ou fluido anestésico para reabastecer. Os pacientes receberão um espirômetro de incentivo portátil para mantê-los ao lado do leito durante a internação e em casa. Os participantes serão instruídos sobre seu uso com base nas diretrizes de prática clínica da American Association of Respiratory Care (AARC) e, em seguida, usarão o espirômetro sem supervisão pelo menos de hora em hora.

Após a conclusão do estudo, os resultados serão enviados eletronicamente ou pelo Serviço Postal dos Estados Unidos a todos os participantes inscritos por escrito, usando linguagem não técnica (por exemplo, "leigo").

Plano Estatístico.

Objetivo principal: determinar o efeito da crioneurólise nas necessidades de opióides e analgesia após fratura traumática de costela.

Hipótese 1: O consumo cumulativo de opioides diminuirá nos primeiros 2 meses com a crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual.

Hipótese 2: A dor da fratura diminuirá nos primeiros 2 meses com a crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com uma escala de avaliação numérica).

Objetivo Primário (Hipóteses 1 e 2). Estimaremos o efeito do tratamento da crioneurólise no consumo de opióides (hipótese 1) e na pontuação média de dor (hipótese 2) usando uma estrutura conjunta de teste de hipóteses. Concluiremos que a crioneurólise é mais eficaz em comparação com o tratamento padrão se não for inferior tanto no consumo de opioides quanto no escore de dor, e superior em pelo menos um dos resultados durante os primeiros 2 meses após a intervenção. Nenhum ajuste para testes múltiplos é necessário para testes de não inferioridade, uma vez que exigimos não inferioridade tanto no escore de dor quanto nos resultados de consumo de opioides.

Teste de não inferioridade. Hipótese 1 (Consumo de opioides). A suposição cumulativa de opioides é normalmente distribuída log-normalmente. Iremos, portanto, avaliar o efeito do tratamento no consumo cumulativo de opioides transformado em logaritmo em 2 meses usando um modelo de regressão linear. Testaremos o NI da crioneurólise de acordo com o tratamento padrão usando um teste unilateral assumindo alfa de 0,025 e NI delta de 1,2 para a proporção de médias geométricas (tratamento/placebo). Todos os opioides serão convertidos em equivalentes orais de oxicodona.

Hipótese 2 (pontuação média de dor). Testaremos a não inferioridade (NI) da crioneurólise ao tratamento padrão usando testes unicaudais e assumindo um alfa unicaudal de 0,025. O resultado primário da dor será a área sob a curva (AUC) das pontuações "médias" de dor do paciente durante os primeiros 2 meses (60 dias; AUC-60). Para este resultado, o delta de não inferioridade (NI) será uma razão de médias geométricas de 1,2 na AUC-60. Como se espera que AUC-60 seja distorcida e também tenha alguma proporção de valores zero, estimaremos o efeito do tratamento por meio de um teste t de 2 amostras no log-transformado (AUC-60 + 1).177 A não inferioridade será concluída se o intervalo de confiança superior de 95% da razão das médias geométricas estiver abaixo do delta do NI, com o valor P relatado usando um teste NI unilateral [fórmula específica incluída na submissão do IRB, mas formato não habilitado neste registro ].

Teste de superioridade. Se NI for encontrado tanto na dor quanto no uso de opióides, testaremos a superioridade em cada consumo cumulativo de opióides e dor média AUC-60 usando testes unicaudais (usando as análises primárias especificadas acima) com alfa unicaudal geral de 0,025. Como existem 2 testes de superioridade, aplicaremos uma correção de Holm-Bonferroni e usaremos um critério de significância de 0,025/2 para o valor P menor e 0,025 para o maior. Testes semelhantes serão realizados para análises de sensibilidade para escore de dor. A crioneurólise será considerada mais eficaz no tratamento da dor do que o tratamento padrão, e a hipótese nula conjunta será rejeitada, se for considerada superior em pelo menos escore de dor ou consumo de opioides e pelo menos não inferior em ambos.

Resultados de dor secundária nos primeiros 60 dias. Para cada pontuação de dor média, atual, mínima e pior, conduziremos todas as análises descritas acima para pontuação média de dor, bem como 1) avaliar a interação tratamento por tempo em um modelo linear de efeitos mistos usando todas as medições ao longo do tempo e 2) estimar e relatar o efeito do tratamento em cada ponto no tempo enquanto controla o erro tipo I ao longo dos pontos no tempo dentro de cada variável de resultado usando o procedimento de Holm-Bonferroni.

Análises de sensibilidade para metodologia de pontuação média de dor. Além de analisar a AUC, avaliaremos o efeito do tratamento nas pontuações "médias" de dor do paciente ao longo do tempo, usando um modelo linear de efeitos mistos, assumindo uma estrutura de correlação autorregressiva (AR[1]) entre pontuações para o mesmo indivíduo ao longo do tempo. Os fatores serão intervenção, tempo (categórico) e pontuação média de dor basal. Em seguida, testaremos a não inferioridade com um teste t unilateral em que o numerador é o efeito estimado do tratamento menos o delta NI de 1 ponto e o denominador é o erro padrão do efeito estimado do tratamento. Em outra análise de sensibilidade, usaremos um modelo de probabilidades proporcionais de efeitos mistos com uma estrutura de correlação autorregressiva para avaliar o efeito do tratamento no escore de dor como um resultado ordinal.

Objetivos secundários: determinar o efeito da crioneurólise no funcionamento físico e emocional e na dor crônica após fratura traumática de costela.

Hipótese 3: O volume inspiratório voluntário máximo será melhorado nos primeiros 2 meses com crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com um espirômetro de incentivo).

Hipótese 4: O funcionamento físico e emocional será melhorado nos primeiros 2 meses com a crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com o Domínio de Interferência do Inventário Breve de Dor).

Hipótese 5: A incidência e intensidade da dor crônica diminuirão aos 6 e 12 meses com a crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com uma escala de avaliação numérica).

Hipótese 6: A incidência de complicações pulmonares diminuirá no primeiro ano com a crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual.

Hipótese 3 (Volume máximo inspirado voluntário). O efeito da intervenção na área do paciente sob a curva (AUC-60) do volume inalado voluntário máximo será avaliado usando um teste t bicaudal ou teste de soma de postos de Wilcoxon (com resultados apresentados como diferença mediana (IC 95% )), como apropriado. Secundariamente, usaremos um modelo linear de efeitos mistos assumindo uma estrutura de correlação autoregressiva (AR[1]) ao longo do mesmo período de tempo, com efeitos fixos para tratamento, tempo e volume inalado voluntário máximo basal. Analisaremos ainda mais o resultado durante todos os primeiros 12 meses em um modelo linear de efeitos mistos e também compararemos os grupos de tratamento em cada ponto de tempo, controlando o erro tipo I conforme especificado no objetivo primário em "Resultados secundários da dor nos primeiros 60 dias".

Hipótese 4 (Funcionamento físico e emocional). O funcionamento físico e emocional dos pacientes será avaliado usando o domínio de interferência do Brief Pain Inventory (BPI), e o efeito da intervenção será avaliado durante os primeiros 2 meses como nas Hipóteses 2 e 3 - usando a AUC do paciente como análise primária e um modelo linear misto ajustando a pontuação inicial do domínio BPI-Interferência como secundário. Analisaremos ainda mais o resultado durante todos os primeiros 12 meses em um modelo linear de efeitos mistos e também compararemos os grupos de tratamento em cada ponto de tempo, controlando o erro tipo I conforme especificado no objetivo primário em "Resultados secundários da dor nos primeiros 60 dias".

Hipótese 5 (Dor crônica). O efeito da intervenção na dor máxima/pior (escala ordinal) experimentada pelos pacientes em cada um dos 6 e 12 meses será avaliada por testes separados de soma de postos de Wilcoxon em cada ponto de tempo, com efeito do tratamento estimado como diferença mediana (95% CI). Além disso, uma análise de regressão logística de probabilidades proporcionais ajustada para o local clínico será realizada para cada ponto no tempo. Em segundo lugar, o efeito da intervenção na presença de qualquer dor (binária - sim/não) em cada um dos 6 e 12 meses será avaliado usando análises de qui-quadrado e risco relativo (IC 95%), bem como Cochran-Mantel- Testes de Haenszel estratificados por centro clínico.

Hipótese 6 (Complicações pulmonares). As complicações pulmonares serão um composto de hipóxia, pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo, embolia pulmonar, aspiração, pneumotórax e empiema medidos durante os primeiros 12 meses. O resultado será a proporção de pacientes que apresentam pelo menos uma das complicações distintas começando após a intervenção; o efeito do tratamento será analisado por meio de análises de qui-quadrado e risco relativo (IC 95%), bem como testes de Cochran-Mantel-Haenszel estratificados por centro clínico. Relataremos descritivamente as incidências e o efeito do tratamento em cada componente individual do resultado composto e, sempre que possível, analisaremos o efeito do efeito do tratamento em cada componente como uma análise terciária (exploratória - nenhuma inferência será feita).

Controle de erros Tipo I em todo o estudo. Usaremos um procedimento de gatekeeping paralelo para controlar o erro tipo I em todo o estudo em 0,05. Para este procedimento, portanto, priorizamos (a priori) os resultados do estudo em 7 conjuntos ordenados (abaixo). A análise prosseguirá nessa ordem e os testes prosseguirão através de cada “porta” para o próximo conjunto se e somente se pelo menos um resultado no conjunto atual atingir significância. O nível de significância para cada conjunto será de 0,05 vezes uma penalidade cumulativa para resultados não significativos em conjuntos anteriores (ou seja, um “fator de ganho de rejeição” igual ao produto cumulativo da proporção de testes significativos nos conjuntos anteriores). Dentro de um conjunto, um procedimento de comparação múltipla (correção de Holm-Bonferroni) será usado conforme necessário para controlar o erro tipo I no nível apropriado. Embora o primeiro conjunto represente os testes de hipóteses conjuntas unicaudais para não inferioridade e superioridade em alfa = 0,025, sem modificar o teste de hipótese conjunta, usaremos o nível alfa bicaudal correspondente de 0,05 para o gatekeeping, já que todos os outros conjuntos envolvem 2- testes de cauda. Alguns dos resultados listados na tabela de controle são avaliações globais sobre medidas repetidas. Conforme detalhado nos métodos estatísticos, os efeitos do tratamento também podem ser avaliados em momentos individuais. Essas avaliações prosseguirão de acordo com a estrutura de controle, de modo que 1) o erro tipo I será controlado em medições repetidas e 2) a inferência não será feita sobre variáveis ​​de resultados que são excluídas dos testes/inferências formais devido aos resultados do controle.

Procedimento de gatekeeping paralelo Conjuntos: Período de tempo... Necessário para passar para o próximo conjunto

1. H1/H2 - Hipótese conjunta - opioides e dor Requer: NI ambos, Superioridade em pelo menos um: 2 meses... Rejeitar articulação H0 (1 teste articular)
2. H3 - Volume inalado voluntário máximo H4 - Subescala de interferência do BPI: 2 meses... Significância em qualquer desfecho
3. H5 - Dor crônica: (1) incidência e (2) pior dor: 6 meses...Significância em qualquer desfecho
4. H6 - Complicações pulmonares: 12 meses... Significância em qualquer desfecho
5. H5 - Dor crônica: (1) incidência e (2) pior dor: 12 meses... Não aplicável

DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA

Justificativa do tamanho da amostra e análises de poder. Os cálculos do tamanho da amostra e as análises de poder para o estudo completo foram informados pelas estimativas do ensaio piloto. Planejamos ter pelo menos 90% de poder para rejeitar o teste de hipótese conjunto para o objetivo principal.

Opioides. No estudo piloto (N = 10), a mediana [quartis] do consumo cumulativo de opioides durante 60 dias foi de 85 [0, 126] no grupo de controle e 0 [0, 9] no grupo de tratamento. A proporção das médias geométricas [IC 95%] foi de 0,09 [0,00, 9,61], indicando uma redução percentual relativa observada de 91% no consumo cumulativo de opioides em 60 dias. Observamos um coeficiente de variação (CV) de 1,4. Não inferioridade: Com base nos dados de nossos centros de inscrição, estimamos que a proporção geral de pacientes politraumatizados em relação aos não politraumatizados será de aproximadamente 60:40. Esperamos que o efeito sobre o consumo de opioides nos casos não politraumatizados seja muito maior do que nos pacientes politraumatizados. Em nosso estudo piloto observamos uma proporção de médias geométricas de 0,1 (tratamento/placebo) aos 2 meses. Assumindo que não há diferença verdadeira no consumo de opioides para pacientes politraumatizados (ou seja, proporção de médias geométricas de 1) e assumindo que a proporção de casos politraumatizados para não politraumatizados seria de 60:40, a razão média geométrica ponderada seria de 0,4. Assumindo uma razão média geométrica de 0,58, um delta NI de 1,2, alfa unicaudal de 0,025 e CV de 1,4, teríamos 95,5% de poder para rejeitar a hipótese nula. Superioridade: Um tamanho de amostra de 60 pacientes em cada grupo renderia 95,1% de poder para detectar uma razão média geométrica de 0,46 (tratamento/placebo), assumindo um CV de 1,4 e um alfa unicaudal de 0,0125. Inscreveremos até 50 participantes adicionais para permitir desistências entre a inscrição e a randomização. Portanto, serão inscritos no máximo 170 participantes.

Dor. No estudo piloto (N = 10), a mediana [quartis] dos escores de dor da AUC de 2 a 60 dias foi de 30 [4, 57] para crioanalgesia e 263 [226, 336] para controle, com diferença de médias (95% IC) de -262 (-413, -112) e proporção de médias geométricas (IC 95%) de 0,06 (0,01, 0,41), indicando uma redução percentual relativa observada de 94% na dor AUC ao longo de 60 dias. O coeficiente de variação (CV) para a AUC transformada em logaritmo foi de 1,23. Não inferioridade: Assumindo uma proporção verdadeira de médias geométricas na AUC-60 de 0,62, um delta NI de 1,2, alfa unicaudal de 0,025 e CV de 1,2, um tamanho de amostra de 60 pacientes por grupo renderia 95,6% de poder para detectar não inferioridade. Superioridade: Um tamanho de amostra de 60 pacientes em cada grupo renderia 95,3% de poder para detectar uma razão média geométrica de 0,52, assumindo um CV de 1,2 e um alfa unicaudal de 0,0125. Com o mesmo tamanho de amostra, teríamos 92% de poder para detectar uma diminuição de 1,3 pontos no escore de dor em um modelo linear de efeitos mistos (análise de sensibilidade) assumindo uma diferença média de 0, alfa unicaudal de 0,0125, correlação intraclasse (ICC ) de 0,63, desvio padrão de 2,5 e tamanho médio do cluster (número de medições por sujeito) de 10.

Poder para testes de hipóteses conjuntas. Teremos 90% de poder para rejeitar a hipótese nula conjunta; por exemplo, 95% de poder para superioridade na dor vezes 96% de poder para NI em opioides = 91%, assumindo independência.

Casos de politrauma (%) Casos de politrauma - geom. razão média (tratamento/placebo) Casos não politraumatizados (%) Casos não politraumatizados - geom. razão média (tratamento/placebo) Razão média geométrica ponderada Potência 80 1 20 0,1 0,63 90% 80 1 20 0,3 0,78 59% 80 1 20 0,5 0,87 37% 60 1 40 0,1 0,40 >99,99% 60 1 40 0,3 0,62 91. 4% 60 1 40 0,5 0,75 65,8%

Dados ausentes. Para os dados faltantes, usaremos intenção de tratar e imputação múltipla (imputação múltipla para equações encadeadas [MICE]) usando dados de todos os dados de linha de base e resultados observados.

Reestimativa do tamanho da amostra. Na análise intermediária (ou seja, 50% do máximo de matrículas), estimaremos o CV e reestimaremos o tamanho da amostra necessário. Todas as análises serão ajustadas ao local clínico (por exemplo, em um modelo de regressão) ou considerá-lo-ão como uma variável de estratificação (por exemplo, em uma análise de risco relativo de Cochran-Mantel-Haenszel).

Software estatístico SAS (Carey, Carolina do Norte), linguagem de programação R (The R Project for Statistical Computing) e software East 5.3 (Cytel Inc.) serão usados ​​para todas as análises.