新たにMGMTメチル化IDH野生型神経膠芽腫と診断された患者における、放射線療法の有無にかかわらず、レゴラフェニブとテモゾロミドとの併用療法。 (REGOMA-2)

包含基準:

• インフォームドコンセントフォーム (ICF) に署名した時点で 18 歳以上の男性および女性。
• 被験者は、研究関連の評価/手順が実施される前に、ICF を理解し、自発的に署名する必要があります。
• 内服薬の服用が可能な患者さん
• 被験者は、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を遵守する意欲があり、遵守することができます。
• 組織学的に確認されたグレード IV GBM/神経膠肉腫 (WHO 基準、免疫組織化学 [IHC]、または 55 歳以上の患者の場合は IDH1 および 2 の配列決定による非 IDH R132H 変異) が、根治的または部分的な外科的切除後に確立された。 これには、以前に低悪性度の星状細胞腫と組織学的に診断され、その後の根治的手術後に組織学的に確認された神経膠芽腫にアップグレードされた未治療（化学療法およびRT）患者が含まれます。

注: 既知のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH) 1 および 2 を持つ患者は除外されます。

• 地元の検査機関によるメチル化 MGMT (パイロシーケンスの場合、メチル化 > 10%)
• 被験者は術後の感染症や合併症を含む手術の影響から回復していなければなりません。 手術に起因する毒性は NCI CTCAE (v5.0) まで解決されている必要があります レゴラフェニブ治療開始前のグレードが1以下（グレード2の脱毛症を除く）。
• 併用療法コホートの場合：レゴラフェニブの初回投与の7週間前までに腫瘍切除を受けている。
• アジュバント療法コホートの場合：被験者は、TMZ化学療法による放射線療法の標準コースを最近完了し、レゴラフェニブの初回投与前に安定した疾患を証明するMRI検査を受けている必要があります（「偽進行」の場合、患者は適格ではありません）。

• アジュバント療法の場合:

  1. 以前の RT+TMZ 化学療法に起因するすべての AE は、NCI CTCAE (v5.0) に解決されている必要があります。 グレード 1 (以下に概説する検査パラメータを除く)。
  2. 被験者は以前のRT+TMZに対する重大な毒性（すなわち、グレード4の血液学的毒性）を経験していない必要があります
• 対象者は少なくとも6か月の余命を持っている必要があります
• Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータス (ECOG PS) が 0 ～ 1 (または KPS 70)
• レゴラフェニブ開始前の7日以内に、コルチコステロイドのデキサメタゾンを1日あたり4 mg以下で使用している。

• 被験者は、レゴラフェニブを開始する前7日以内のスクリーニング時に以下の検査値を有していなければなりません。

  1. 7日間（対象がペグフィルグラスチムを受けた場合は14日間）成長因子サポートなしで絶対好中球数（ANC）≧1.5×109/L。
  2. ヘモグロビン (Hgb) ≥10 g/dL
  3. 血小板数 (plt) ≥100x 109/L
  4. 血清カリウム濃度が正常範囲内、またはサプリメントで補正可能
  5. 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)。
  6. 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
  7. 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN または測定された糸球体濾過速度 (GFR) ≥ 50 mL/min/1.73 イオヘキソール、イヌリン、51Cr EDTA、1125 イオタラム酸などの外因性濾過マーカーを使用した m2、または Cockroft-Gault 方程式を使用した 50 mL/min 以上のクレアチニン クリアランス。
  8. 血清アルブミン > 3.5 g/dL
  9. PT (または INR) と APTT が正常範囲内
• 閉経後（つまり、最後の月経から2年未満）または外科的不妊（卵巣および/または子宮の欠如）ではなく、性的に活動的な女性の場合：適切な避妊方法（経口避妊薬、子宮内避妊具、または殺精子ゼリーと併用したバリア避妊法）を治療期間中および治験薬の最後の投与後少なくとも6か月間投与した。
• 閉経前女性のパートナーである男性患者の場合：治療期間中および治験薬の最後の投与後少なくとも6か月間はバリア避妊法を使用することに同意する。

I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部誘因がない場合に再発が予想されない症状のある参加者は参加資格があります。

除外基準:

• 以下を含む神経膠腫の治療を受けたことがある。

  1. 以前のプロライフプロスパン 20 とカルムスチン ウエハース。
  2. 以前の脳内薬剤。
  3. GBMまたは低悪性度神経膠腫に対する以前の放射線治療。
  4. GBMまたは低悪性度神経膠腫に対する以前の化学療法または免疫療法。
  5. 注: 最適な外科的切除を補助するために手術前に投与される 5-アミノレブリン酸媒介光線力学療法およびフルクレセインは、化学療法剤とはみなされません。
• 膠芽腫の外科的アプローチとして生検を行った患者。
• 強力なチトクロムP（CYP）CYP3A4阻害剤（例、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール）または強力なCYP3A4誘導剤（例、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニー）を服用している患者トーイン、リファンピン、セントジョーンズワート）。
• 治験以外で GBM に対する追加の同時積極的治療を受けている患者。
• 脳の外側にある病気（例： 脳幹および軟髄膜疾患）。
• 治験責任医師が判断した、原疾患（切迫したヘルニアなど）に対する緊急緩和介入の候補者
• -試験治療またはその賦形剤のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
• 患者に抗凝固療法を行うという治療目的がある場合: INR または PT および aPTT が治療限界内にない (施設の医療基準による)。 注: 米国臨床腫瘍学会 (ASCO) のガイドラインによれば、低分子量ヘパリン (LMWH) の使用が推奨されるアプローチです。
• ガドリニウムの静脈内（IV）投与による脳 MRI スキャンを受けることができない、または受けたくない。

過去3年間に別の悪性腫瘍の病歴があり、無病期間が3年未満である。 上皮内がんまたは基底細胞または扁平上皮皮膚がんの既往歴のある患者が対象となります。

• 重篤な治癒しない創傷、潰瘍、骨折、または膿瘍。
• -治験治療開始前の過去6か月以内の脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）。
• 重症度がグレード 2 以上 (CTCAE 5.0) の感染症が進行中である
• -国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）に基づくグレード3以上の出血または出血事象、グレード2の頭蓋内出血、または治験薬の開始前4週間以内の持続性血栓性/塞栓性事象。
• -制御されていないまたは重度の心疾患（例、治験治療開始前の過去6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈ステント留置術、またはバイパス手術の病歴）、症候性うっ血性心不全、重篤な制御されていない心臓不整脈（心房粗動/細動を含む） ）、変力補助の必要性、または心臓病のための機器の使用（例：ペースメーカー/除細動器）、または高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧[BP]が160 mmHgを超える、または拡張期血圧が100 mmHgを超える参加者は、除く）。
• 間質性肺疾患の病歴、ゆっくりと進行する呼吸困難および非生産性咳嗽、サルコイドーシス、珪肺症、特発性肺線維症、肺過敏性肺炎、または症候性胸水の病歴。
• 全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、強皮症、結節性多発動脈炎、自己免疫性肝炎など、活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、またはその疑いのある自己免疫疾患。
• 抗ウイルス療法による治療を必要とするB型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または活動性C型肝炎感染症の既知の病歴。 注: 臨床的な疑いがない場合、HIV 検査は必要ありません。
• 出血素因の病歴（重症度に関係なく）。
• 制御不能な併発疾患（症状のある腹水など）を含むが、これに限定されない、進行中の感染症または活動性感染症。
• 持続性 ≥ グレード 3 リパーゼ (> 2.0 ～ 5.0 x 正常 [ULN] の上限で兆候または症状がある。> 5.0 x ULN かつ無症候性)。
• 持続性タンパク尿> 3.5 g/24 時間（無作為尿サンプルからの尿タンパク クレアチニン比で測定）（グレード 3、CTCAE 5.0 以上）
• 吸収不良の状態がある。
• 研究者によって判断された、被験者が研究手順および/または研究要件に準拠しない可能性のあるあらゆる状態（例：認知障害、精神疾患など）。