Regorafenib in combinatie met temozolomide met of zonder radiotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd MGMT-gemethyleerd, IDH wildtype glioblastoom. (REGOMA-2)

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen die ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
• De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd
• Patiënten die orale medicatie kunnen innemen
• De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten.
• Histologisch bevestigd GBM/gliosarcoom van graad IV (WHO-criteria; niet-IDH R132H-mutant door immunohistochemie [IHC] of, sequencing voor IDH1 en 2 in het geval van patiënten >55 jaar) vastgesteld na een radicale of gedeeltelijke chirurgische resectie. Dit omvat behandelingsnaïeve (chemotherapie en RT) patiënten met een eerdere histologische diagnose van een astrocytoom van lagere kwaliteit dat is opgewaardeerd naar een histologisch geverifieerd glioblastoom na een daaropvolgende definitieve operatie.

OPMERKING: Patiënten met bekende isocitraatdehydrogenase (IDH) 1 en 2 moeten worden uitgesloten.

• Gemethyleerde MGMT volgens lokaal laboratorium (in geval van pyrosequencing, methylering >10%)
• De proefpersoon moet hersteld zijn van de gevolgen van een operatie, inclusief postoperatieve infecties of complicaties. Toxiciteiten als gevolg van een operatie moeten zijn opgelost volgens NCI CTCAE (v5.0) Graad ≤ 1 voorafgaand aan de start van de behandeling met regorafenib (met uitzondering van graad 2 alopecia).
• Voor gelijktijdige therapiecohort: Voorafgaande tumorresectie tot 7 weken vóór de eerste dosis regorafenib.
• Voor cohort adjuvante therapie: de patiënt moet onlangs de standaard radiotherapiekuur met TMZ-chemotherapie hebben voltooid en vervolgens een MRI hebben ondergaan die de stabiele ziekte documenteert vóór de eerste dosis regorafenib (in geval van "pseudoprogressie" komt de patiënt niet in aanmerking)

• Voor adjuvante therapie:

  1. Alle bijwerkingen als gevolg van eerdere RT+TMZ-chemotherapie moeten zijn opgelost naar NCI CTCAE (v5.0) Graad 1 (behalve voor laboratoriumparameters die hieronder worden beschreven).
  2. De proefpersoon mag geen significante toxiciteit hebben ervaren bij eerdere RT+TMZ (d.w.z. hematologische toxiciteit graad 4)
• Proefpersonen moeten een levensverwachting van minimaal 6 maanden hebben
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0 tot 1 (of KPS 70)
• Gebruik van corticosteroïden dexamethason 4 mg of minder per dag binnen 7 dagen vóór aanvang van regorafenib.

• De proefpersoon moet bij de screening binnen 7 dagen vóór aanvang van regorafenib de volgende laboratoriumwaarden hebben:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l zonder groeifactorondersteuning gedurende 7 dagen (14 dagen als de proefpersoon pegfilgrastim kreeg).
  2. Hemoglobine (Hgb) ≥10 g/dl
  3. Aantal bloedplaatjes (plt) ≥100x 109/l
  4. Serumkaliumconcentratie binnen normaal bereik, of corrigeerbaar met supplementen
  5. Serumglutamaat-oxaalazijntransaminase (SGOT)/aspartaataminotransferase (AST) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN).
  6. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  7. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 met behulp van een exogene filtratiemarker zoals iohexol, inuline, 51Cr EDTA of 1125 iothalamaat, of een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking.
  8. Serumalbumine > 3,5 g/dl
  9. PT (of INR) en APTT binnen normaal bereik
• Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (d.w.z. < 2 jaar na de laatste menstruatie) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) en die seksueel actief zijn: toestemming om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken (orale anticonceptiva, intra-uterien anticonceptiemiddel, of een barrièremethode voor anticonceptie in combinatie met zaaddodende gelei) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Voor mannelijke patiënten die partners zijn van premenopauzale vrouwen: toestemming om een ​​barrière-anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonsubstitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is, komen in aanmerking voor deelname.

Uitsluitingscriteria:

• Een eerdere behandeling voor glioom heeft ontvangen, waaronder:

  1. Eerdere prolifeprospan 20 met carmustinewafel.
  2. Eerder intracerebraal middel.
  3. Voorafgaande bestralingsbehandeling voor GBM of glioom van een lagere graad.
  4. Eerdere chemotherapie of immunotherapie voor GBM of glioom van een lagere graad.
  5. OPMERKING: Door 5-aminolevulinezuur gemedieerde fotodynamische therapie en Flourcresceïne, toegediend voorafgaand aan de operatie om te helpen bij optimale chirurgische resectie, wordt niet beschouwd als een chemotherapiemiddel.
• Patiënten die biopsie uitvoerden als chirurgische benadering van glioblastoom.
• Patiënten die sterke cytochroom P (CYP) CYP3A4-remmers gebruiken (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol) of sterke CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid).
• Patiënten die buiten het onderzoek aanvullende, gelijktijdige, actieve therapie voor GBM krijgen.
• Ziekte die zich buiten de hersenen bevindt (bijv. hersenstam en leptomeningeale ziekte).
• Kandidaat voor urgente palliatieve interventie voor primaire ziekte (bijvoorbeeld dreigende hernia), zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of een van de hulpstoffen.
• In aanwezigheid van therapeutische bedoelingen om de patiënt te anticoaguleren: INR of PT en aPTT niet binnen therapeutische grenzen (volgens de medische standaard in de instelling). OPMERKING: Volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) zou het gebruik van heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) de voorkeursaanpak moeten zijn.
• Kan of wil geen MRI-scans van de hersenen ondergaan met intraveneus (IV) gadolinium.

Voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met een ziektevrij interval van < 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van in situ kanker of basale of plaveiselcelkanker komen in aanmerking.

• Ernstige, niet-genezende wond, zweer, botbreuk of abces.
• Elk cerebrovasculair accident (inclusief transiënte ischemische aanvallen) binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Als u een aanhoudende infectie heeft met een ernst van graad 2 of hoger (CTCAE 5,0)
• Elke bloeding of bloeding die ≥ graad 3 is op basis van de Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI), graad 2 intracraniale bloeding of aanhoudend trombotisch/embolisch voorval binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksmedicatie .
• Ongecontroleerde of ernstige hartziekte (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire stentplaatsing of bypass-operatie in de laatste 6 maanden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling), symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (waaronder atriale flutter/fibrillatie ), vereiste van inotrope ondersteuning of gebruik van apparaten voor hartaandoeningen (bijv. pacemakers/defibrillatoren) of hypertensie (deelnemers met een systolische bloeddruk [BP] van > 160 mmHg of diastolische bloeddruk van > 100 mmHg ondanks optimale medische behandeling moeten uitgesloten).
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van langzaam progressieve kortademigheid en onproductieve hoest, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose, pulmonale overgevoeligheidspneumonitis of symptomatische pleurale effusie.
• Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte, waaronder systemische lupus erythematosus, Hashimotos-thyroïditis, sclerodermie, polyarteritis nodosa of auto-immuunhepatitis.
• Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis C-infectie waarvoor behandeling met antivirale therapie vereist is. Let op: HIV-testen zijn niet vereist als er geen klinische verdenking is.
• Geschiedenis van bloedingsdiathese (ongeacht de ernst).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder (bijvoorbeeld symptomatische ascites), maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie.
• Aanhoudend ≥ graad 3 lipase (> 2,0 - 5,0 x bovengrens van normaal [ULN] met tekenen of symptomen; > 5,0 x ULN en asymptomatisch).
• Aanhoudende proteïnurie > 3,5 g/24 uur gemeten aan de hand van de eiwitcreatinineverhouding in de urine uit een willekeurig urinemonster (≥ graad 3, CTCAE 5,0)
• Als u een vorm van malabsorptie heeft.
• Elke aandoening waardoor de proefpersoon niet voldoet aan de onderzoeksprocedures en/of studievereisten, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijvoorbeeld: cognitieve stoornissen, psychiatrische aandoeningen, enz.).