Regorafenib i kombination med temozolomid med eller uden strålebehandling hos patienter med nyligt diagnosticeret MGMT-methyleret, IDH vildtype glioblastom. (REGOMA-2)

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder på ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
• Forsøgsperson skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres
• Patienter, der er i stand til at tage oral medicin
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Histologisk bekræftet Grad IV GBM/gliosarkom (WHO-kriterier; ikke-IDH R132Hmutant ved immunhistokemi [IHC] eller sekventering for IDH1 og 2 i tilfælde af patienter >55 år) etableret efter enten en radikal eller delvis kirurgisk resektion. Dette omfatter behandlingsnaive (kemoterapi og RT) patienter med tidligere histologisk diagnose af lavere grad af astrocytom, der er blevet opgraderet til et histologisk verificeret glioblastom efter en efterfølgende definitiv operation.

BEMÆRK: Patienter med kendt isocitratdehydrogenase (IDH) 1 og 2 skal udelukkes.

• Methyleret MGMT i henhold til det lokale laboratorium (i tilfælde af pyrosequencing, methylering >10%)
• Forsøgspersonen skal være kommet sig over virkningerne af operationen, herunder postoperative infektioner eller komplikationer. Toksiciteter som følge af operation skal være løst til NCI CTCAE (v5.0) Grad ≤ 1 før påbegyndelse af regorafenibbehandling (med undtagelse af grad 2 alopeci).
• For samtidig behandlingskohorte: Forudgående tumorresektion op til 7 uger før den første dosis regorafenib.
• For adjuverende terapikohorte: Forsøgspersonen skal for nylig have afsluttet standard strålebehandlingsforløb med TMZ-kemoterapi og derefter have en MR, der dokumenterer stabil sygdom før den første dosis regorafenib (I tilfælde af "pseudoprogression" vil patienten ikke være berettiget)

• Til adjuverende terapi:

  1. Alle bivirkninger som følge af tidligere RT+TMZ-kemoterapi skal være løst til NCI CTCAE (v5.0) Grad 1 (undtagen laboratorieparametre skitseret nedenfor).
  2. Forsøgspersonen må ikke have oplevet signifikant toksicitet i forhold til tidligere RT+TMZ (dvs. grad 4 hæmatologisk toksicitet)
• Forsøgspersoner skal have en forventet levetid på mindst 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) på 0 til 1 (eller KPS 70)
• Kortikosteroidbrug af dexamethason 4 mg eller mindre dagligt inden for 7 dage før start med regorafenib.

• Forsøgspersonen skal have følgende laboratorieværdier ved screening inden for 7 dage før start af regorafenib:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uden vækstfaktorstøtte i 7 dage (14 dage, hvis forsøgspersonen fik pegfilgrastim).
  2. Hæmoglobin (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Blodpladeantal (plt) ≥100x109/L
  4. Serumkaliumkoncentration inden for normalområdet eller kan korrigeres med kosttilskud
  5. Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/aspartataminotransferase (AST) og serumglutamat-pyrodruesyretransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN).
  6. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller målt glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af en eksogen filtreringsmarkør såsom iohexol, inulin, 51Cr EDTA eller 1125 iothalamat eller kreatininclearance på ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen.
  8. Serumalbumin > 3,5 g/dL
  9. PT (eller INR) og APTT inden for normalområdet
• For kvinder, der ikke er postmenopausale (dvs. < 2 år efter sidste menstruation) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder), og som er seksuelt aktive: aftale om at bruge en passende præventionsmetode (orale præventionsmidler, intrauterin præventionsanordning, eller barrierepræventionsmetode i forbindelse med sæddræbende gelé) under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• For mandlige patienter, der er partnere med præmenopausale kvinder: aftale om at bruge en barrierepræventionsmetode i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er berettiget til at deltage.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget enhver tidligere behandling for gliom, herunder:

  1. Tidligere prolifeprospan 20 med carmustin wafer.
  2. Tidligere intracerebralt middel.
  3. Forudgående strålebehandling for GBM eller lavere grad af gliom.
  4. Forudgående kemoterapi eller immunterapi for GBM eller lavere grad af gliom.
  5. BEMÆRK: 5-aminolevulinsyre-medieret fotodynamisk terapi og Flourcrescein administreret før kirurgi for at hjælpe med optimal kirurgisk resektion betragtes ikke som et kemoterapimiddel.
• Patienter, der udførte biopsi som kirurgisk tilgang til glioblastom.
• Patients who are taking strong cytochrome P (CYP) CYP3A4 inhibitors (eg, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazole) or strong CYP3A4 inducers (eg, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, perikon).
• Patienter, der modtager yderligere, samtidig aktiv terapi for GBM uden for forsøget.
• Sygdom placeret uden for hjernen (f. hjernestamme og leptomeningeal sygdom).
• Kandidat til akut palliativ intervention for primær sygdom (f.eks. forestående herniation) som vurderet af investigator
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne eller nogen af ​​deres hjælpestoffer.
• Ved tilstedeværelse af terapeutisk hensigt om at antikoagulere patienten: INR eller PT og aPTT ikke inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard i institutionen). BEMÆRK: Ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO) retningslinjer bør brug af lavmolekylært heparin (LMWH) være den foretrukne tilgang.
• Ude af stand til eller uvillig til at gennemgå hjerne-MR-scanninger med intravenøs (IV) gadolinium.

Anamnese med en anden malignitet inden for de foregående 3 år, med et sygdomsfrit interval på < 3 år. Patienter med tidligere in situ-kræft eller basal- eller planocellulær hudkræft er berettiget.

• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår, knoglebrud eller byld.
• Enhver cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald) inden for de sidste 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Har en igangværende infektion med en sværhedsgrad af grad 2 eller derover (CTCAE 5.0)
• Enhver blødning eller blødningshændelse, der er ≥ Grad 3 baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE), Grad 2 intrakraniel blødning eller vedvarende trombotisk/embolisk hændelse inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesmedicinering .
• Ukontrolleret eller svær hjertesygdom (f.eks. historie med ustabil angina, myokardieinfarkt, koronar stenting eller bypass-operation inden for de sidste 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer) ), krav om inotropisk støtte eller brug af udstyr til hjertesygdomme (f.eks. pacemakere/defibrillatorer) eller hypertension (deltagere med systolisk blodtryk [BP] på > 160 mmHg eller diastolisk BP på > 100 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling skal udelukket).
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, anamnese med langsomt fremadskridende dyspnø og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, pulmonal overfølsomhedspneumonitis eller symptomatisk pleural effusion.
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder systemisk lupus erythematosus, Hashimotos thyroiditis, sklerodermi, polyarteritis nodosa eller autoimmun hepatitis.
• Kendt historie med hepatitis B, human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-infektion, der kræver behandling med antiviral terapi. Bemærk: HIV-test er ikke påkrævet i mangel af klinisk mistanke.
• Anamnese med blødende diatese (uanset sværhedsgrad).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom inklusive (f.eks. symptomatisk ascites), men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion.
• Vedvarende ≥ Grad 3 Lipase (> 2,0 - 5,0 x øvre grænse for normal [ULN] med tegn eller symptomer; > 5,0 x ULN og asymptomatisk).
• Vedvarende proteinuri > 3,5 g/24 timer målt ved urinproteinkreatininforhold fra en tilfældig urinprøve (≥ Grade 3, CTCAE 5.0)
• Har nogen malabsorptionstilstand.
• Enhver tilstand, der kan gøre forsøgspersonen ikke-kompatibel med undersøgelsesprocedurerne og/eller undersøgelseskravene, som bedømt af Investigator (f.eks.: kognitiv svækkelse, psykiatrisk sygdom osv.).