Regorafenib en combinación con temozolomida con o sin radioterapia en pacientes con glioblastoma de tipo salvaje IDH metilado con MGMT recién diagnosticado. (REGOMA-2)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (CIF).
• El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
• Pacientes capaces de tomar medicación oral.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• GBM/gliosarcoma de grado IV confirmado histológicamente (criterios de la OMS; mutación R132H no IDH mediante inmunohistoquímica [IHC] o secuenciación para IDH1 y 2 en el caso de pacientes >55 años) establecido después de una resección quirúrgica radical o parcial. Esto incluye pacientes sin tratamiento previo (quimioterapia y RT) con diagnóstico histológico previo de astrocitoma de grado inferior que se ha actualizado a glioblastoma verificado histológicamente después de una cirugía definitiva posterior.

NOTA: Se excluirán los pacientes con isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2 conocida.

• MGMT metilado según laboratorio local (en caso de pirosecuenciación, metilación >10%)
• El sujeto debe haberse recuperado de los efectos de la cirugía, incluidas las infecciones o complicaciones posoperatorias. Las toxicidades resultantes de la cirugía deben haberse resuelto según NCI CTCAE (v5.0) Grado ≤ 1 antes de iniciar el tratamiento con regorafenib (a excepción de la alopecia de Grado 2).
• Para cohorte de terapia concomitante: resección tumoral previa hasta 7 semanas antes de la primera dosis de regorafenib.
• Para la cohorte de terapia adyuvante: el sujeto debe haber completado recientemente el ciclo estándar de radioterapia con quimioterapia TMZ y luego tener una resonancia magnética que documente la enfermedad estable antes de la primera dosis de regorafenib (en caso de "pseudoprogresión", el paciente no será elegible)

• Para terapia adyuvante:

  1. Todos los EA resultantes de la quimioterapia RT+TMZ previa deben haberse resuelto según NCI CTCAE (v5.0) Grado 1 (excepto los parámetros de laboratorio que se describen a continuación).
  2. El sujeto no debe haber experimentado toxicidad significativa con RT+TMZ anterior (es decir, toxicidad hematológica de Grado 4)
• Los sujetos deben tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 a 1 (o KPS 70)
• Uso de corticosteroides de dexametasona 4 mg o menos por día dentro de los 7 días anteriores a comenzar con regorafenib.

• El sujeto debe tener los siguientes valores de laboratorio en el momento de la selección dentro de los 7 días anteriores a comenzar con regorafenib:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l sin soporte de factor de crecimiento durante 7 días (14 días si el sujeto recibió pegfilgrastim).
  2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Recuento de plaquetas (plt) ≥100x 109/L
  4. Concentración sérica de potasio dentro del rango normal o corregible con suplementos.
  5. Transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferasa (AST) y transaminasa glutamato pirúvica sérica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN).
  6. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN
  7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o tasa de filtración glomerular medida (TFG) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 usando un marcador de filtración exógeno como iohexol, inulina, EDTA 51Cr o iotalamato 1125, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min usando la ecuación de Cockroft-Gault.
  8. Albúmina sérica > 3,5 g/dL
  9. PT (o INR) y APTT dentro del rango normal
• Para mujeres que no son posmenopáusicas (es decir, < 2 años después de la última menstruación) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero) y que son sexualmente activas: acuerdo para utilizar un método anticonceptivo adecuado (anticonceptivos orales, dispositivo anticonceptivo intrauterino, o método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Para pacientes masculinos que son parejas de mujeres premenopáusicas: acuerdo para utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Son elegibles para participar los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

Criterio de exclusión:

• Recibió algún tratamiento previo para el glioma, incluido:

  1. Previo prolifeprospan 20 con oblea de carmustina.
  2. Agente intracerebral previo.
  3. Tratamiento de radiación previo para GBM o glioma de bajo grado.
  4. Quimioterapia o inmunoterapia previa para GBM o glioma de grado inferior.
  5. NOTA: La terapia fotodinámica mediada por ácido 5-aminolevulínico y Flourcrescein administrada antes de la cirugía para ayudar en la resección quirúrgica óptima no se considera un agente de quimioterapia.
• Pacientes a los que se les realizó biopsia como abordaje quirúrgico de glioblastoma.
• Pacientes que toman inhibidores potentes del citocromo P (CYP) CYP3A4 (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan).
• Pacientes que reciben terapia activa adicional y simultánea para GBM fuera del ensayo.
• Enfermedad ubicada fuera del cerebro (p. ej. enfermedad del tronco encefálico y leptomeníngea).
• Candidato a intervención paliativa urgente para enfermedad primaria (p. ej., hernia inminente) a juicio del investigador
• Historia de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o cualquiera de sus excipientes.
• En presencia de intención terapéutica de anticoagular al paciente: INR o PT y aPTT fuera de límites terapéuticos (según estándar médico de la institución). NOTA: Según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), el enfoque preferido debe ser el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM).
• No puede o no quiere someterse a resonancias magnéticas cerebrales con gadolinio intravenoso (IV).

Historia de otra neoplasia maligna en los 3 años anteriores, con un intervalo libre de enfermedad < 3 años. Son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o de células escamosas.

• Herida, úlcera, fractura ósea o absceso grave que no cicatriza.
• Cualquier accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios) dentro de los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene una infección en curso con gravedad de Grado 2 o superior (CTCAE 5.0)
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico que sea ≥ Grado 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), hemorragia intracraneal de Grado 2 o evento trombótico/embólico persistente dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio. .
• Enfermedad cardíaca grave o no controlada (p. ej., antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, colocación de stent coronario o cirugía de bypass en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada (incluido aleteo/fibrilación auricular). ), necesidad de soporte inotrópico o uso de dispositivos para afecciones cardíacas (p. ej., marcapasos/desfibriladores) o hipertensión (los participantes con presión arterial sistólica [PA] de > 160 mmHg o PA diastólica de > 100 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo deben ser excluidos).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o derrame pleural sintomático.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluido lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerodermia, poliarteritis nodosa o hepatitis autoinmune.
• Historia conocida de hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis C que requiera tratamiento con terapia antiviral. Nota: No se requiere la prueba del VIH en ausencia de sospecha clínica.
• Historia de diátesis hemorrágica (independientemente de la gravedad).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (p. ej., ascitis sintomática), entre otras, infección activa o en curso.
• Lipasa persistente ≥ Grado 3 (> 2,0 - 5,0 x límite superior de lo normal [LSN] con signos o síntomas; > 5,0 x LSN y asintomático).
• Proteinuria persistente > 3,5 g/24 horas medida mediante el índice de creatinina proteína en orina de una muestra de orina aleatoria (≥ Grado 3, CTCAE 5.0)
• Tener alguna condición de mala absorción.
• Cualquier condición que pueda hacer que el sujeto no cumpla con los procedimientos y/o requisitos del estudio, a juicio del investigador (por ejemplo: deterioro cognitivo, enfermedad psiquiátrica, etc.).