Regorafenibe em combinação com temozolomida com ou sem radioterapia em pacientes com glioblastoma de tipo selvagem IDH metilado com MGMT recentemente diagnosticado. (REGOMA-2)

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
• O sujeito deve compreender e assinar voluntariamente um TCLE antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem realizados
• Pacientes capazes de tomar medicação oral
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• GBM/gliossarcoma de grau IV confirmado histologicamente (critérios da OMS; mutante R132H não-IDH por imuno-histoquímica [IHC] ou sequenciamento para IDH1 e 2 no caso de pacientes >55 anos) estabelecido após uma ressecção cirúrgica radical ou parcial. Isso inclui pacientes virgens de tratamento (quimioterapia e RT) com diagnóstico histológico prévio de astrocitoma de baixo grau que foi atualizado para um glioblastoma verificado histologicamente após uma cirurgia definitiva subsequente.

NOTA: Pacientes com isocitrato desidrogenase (IDH) 1 e 2 conhecidos devem ser excluídos.

• MGMT metilado de acordo com o laboratório local (em caso de pirosequenciamento, metilação >10%)
• O sujeito deve ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, incluindo infecções ou complicações pós-operatórias. As toxicidades resultantes da cirurgia devem ter sido resolvidas pelo NCI CTCAE (v5.0) Grau ≤ 1 antes de iniciar o tratamento com regorafenibe (com exceção de alopecia de Grau 2).
• Para coorte de terapia concomitante: ressecção prévia do tumor até 7 semanas antes da primeira dose de regorafenibe.
• Para coorte de terapia adjuvante: o sujeito deve ter concluído recentemente o curso padrão de radioterapia com quimioterapia TMZ e, em seguida, ter uma ressonância magnética documentando doença estável antes da primeira dose de regorafenibe (em caso de "pseudoprogressão", o paciente não será elegível)

• Para terapia adjuvante:

  1. Todos os EAs resultantes de quimioterapia RT+TMZ anterior devem ter sido resolvidos para NCI CTCAE (v5.0) Grau 1 (exceto para parâmetros laboratoriais descritos abaixo).
  2. O indivíduo não deve ter experimentado toxicidade significativa a RT+TMZ anterior (ou seja, toxicidade hematológica de Grau 4)
• Os indivíduos devem ter expectativa de vida de pelo menos 6 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 (ou KPS 70)
• Uso de corticosteroide de dexametasona 4 mg ou menos por dia nos 7 dias antes de iniciar regorafenibe.

• O sujeito deve ter os seguintes valores laboratoriais na triagem dentro de 7 dias antes de iniciar o regorafenibe:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento por 7 dias (14 dias se o indivíduo recebeu pegfilgrastim).
  2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Contagem de plaquetas (plt) ≥100x 109/L
  4. Concentração sérica de potássio dentro da faixa normal ou corrigível com suplementos
  5. Transaminase glutâmico oxaloacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferase (AST) e glutamato pirúvico transaminase sérica (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x Limite Superior do Normal (ULN).
  6. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN
  7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular medida (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 usando um marcador de filtração exógeno como iohexol, inulina, 51Cr EDTA ou 1125 iotalamato, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min usando a equação de Cockroft-Gault.
  8. Albumina sérica > 3,5 g/dL
  9. PT (ou INR) e APTT dentro da faixa normal
• Para mulheres que não estão na pós-menopausa (ou seja, < 2 anos após a última menstruação) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero) e que são sexualmente ativas: acordo para usar um método contraceptivo adequado (contraceptivos orais, dispositivo contraceptivo intrauterino, ou método contraceptivo de barreira em conjunto com geléia espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.
• Para pacientes do sexo masculino que são parceiros de mulheres na pré-menopausa: acordo para usar um método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.

Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo são elegíveis para participar.

Critério de exclusão:

• Recebeu qualquer tratamento anterior para glioma, incluindo:

  1. Antes prolifeprospan 20 com wafer de carmustina.
  2. Agente intracerebral prévio.
  3. Tratamento prévio de radiação para GBM ou glioma de baixo grau.
  4. Quimioterapia ou imunoterapia prévia para GBM ou glioma de baixo grau.
  5. NOTA: A terapia fotodinâmica mediada por ácido 5-aminolevulínico e Flourcresceína administrada antes da cirurgia para auxiliar na ressecção cirúrgica ideal não é considerada um agente quimioterápico.
• Pacientes que realizaram biópsia como abordagem cirúrgica de glioblastoma.
• Pacientes que estão tomando inibidores fortes do CYP3A4 do citocromo P (CYP) (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João).
• Pacientes que estão recebendo terapia ativa adicional e simultânea para GBM fora do estudo.
• Doença localizada fora do cérebro (por ex. tronco cerebral e doença leptomeníngea).
• Candidato a intervenção paliativa urgente para doença primária (por exemplo, hérnia iminente), conforme julgado pelo Investigador
• História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
• Na presença de intenção terapêutica de anticoagular o paciente: INR ou TP e aPTT fora dos limites terapêuticos (conforme padrão médico da instituição). NOTA: De acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), o uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM) deve ser a abordagem preferida.
• Incapaz ou sem vontade de se submeter a exames de ressonância magnética cerebral com gadolínio intravenoso (IV).

História de outra doença maligna nos últimos 3 anos, com intervalo livre de doença < 3 anos. Pacientes com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele de células basais ou escamosas são elegíveis.

• Ferida grave que não cicatriza, úlcera, fratura óssea ou abscesso.
• Qualquer acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios) nos últimos 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Ter uma infecção contínua com gravidade de Grau 2 ou superior (CTCAE 5.0)
• Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ Grau 3 com base nos Critérios de Terminologia Comum para Evento Adverso (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), hemorragia intracraniana Grau 2 ou evento trombótico/embólico persistente dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo .
• Doença cardíaca grave ou não controlada (por exemplo, história de angina instável, infarto do miocárdio, implante de stent coronário ou cirurgia de bypass nos últimos 6 meses antes do início do tratamento do estudo), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada (incluindo flutter/fibrilação atrial ), necessidade de suporte inotrópico ou uso de dispositivos para condições cardíacas (por exemplo, marca-passos/desfibriladores) ou hipertensão (participantes com pressão arterial sistólica [PA] > 160 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg, apesar do manejo médico ideal devem ser excluído).
• História de doença pulmonar intersticial, história de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou derrame pleural sintomático.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerodermia, poliarterite nodosa ou hepatite autoimune.
• História conhecida de hepatite B, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite C que requer tratamento com terapia antiviral. Nota: O teste de HIV não é obrigatório na ausência de suspeita clínica.
• História de diátese hemorrágica (independentemente da gravidade).
• Doença intercorrente não controlada incluindo (por exemplo, ascite sintomática), mas não limitada a infecção contínua ou ativa.
• Lipase persistente ≥ Grau 3 (> 2,0 - 5,0 x limite superior do normal [LSN] com sinais ou sintomas; > 5,0 x LSN e assintomático).
• Proteinúria persistente> 3,5 g/24 horas medida pela proporção de proteína creatinina na urina de uma amostra aleatória de urina (≥ Grau 3, CTCAE 5,0)
• Tem alguma condição de má absorção.
• Qualquer condição que possa tornar o sujeito não conforme com os procedimentos e/ou requisitos do estudo, conforme julgado pelo Investigador (por exemplo: comprometimento cognitivo, doença psiquiátrica, etc.).