Regorafenib in combinazione con temozolomide con o senza radioterapia in pazienti con glioblastoma wild-type IDH MGMT-metilato di nuova diagnosi. (REGOMA-2)

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine di età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura relativa allo studio
• Pazienti in grado di assumere farmaci per via orale
• Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
• GBM/gliosarcoma di grado IV confermato istologicamente (criteri OMS; mutante R132H non IDH mediante immunoistochimica [IHC] o sequenziamento per IDH1 e 2 in caso di pazienti di età superiore a 55 anni) stabilito a seguito di una resezione chirurgica radicale o parziale. Ciò include pazienti naïve al trattamento (chemioterapia e RT) con precedente diagnosi istologica di astrocitoma di grado inferiore che è stato aggiornato a glioblastoma istologicamente verificato dopo un successivo intervento chirurgico definitivo.

NOTA: i pazienti con isocitrato deidrogenasi (IDH) 1 e 2 noti devono essere esclusi.

• MGMT metilato secondo il laboratorio locale (in caso di pirosequenziamento, metilazione >10%)
• Il soggetto deve essersi ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico, comprese le infezioni o le complicanze postoperatorie. Le tossicità derivanti dall'intervento chirurgico devono essere state risolte secondo NCI CTCAE (v5.0) Grado ≤ 1 prima di iniziare il trattamento con regorafenib (ad eccezione dell’alopecia di Grado 2).
• Per la coorte di terapia concomitante: precedente resezione del tumore fino a 7 settimane prima della prima dose di regorafenib.
• Per la coorte con terapia adiuvante: il soggetto deve aver recentemente completato un ciclo standard di radioterapia con chemioterapia TMZ e quindi avere una risonanza magnetica che documenti una malattia stabile prima della prima dose di regorafenib (in caso di "pseudoprogressione" il paziente non sarà idoneo)

• Per la terapia adiuvante:

  1. Tutti gli eventi avversi derivanti da una precedente chemioterapia RT+TMZ devono essersi risolti secondo NCI CTCAE (v5.0) Grado 1 (ad eccezione dei parametri di laboratorio descritti di seguito).
  2. Il soggetto non deve aver manifestato una tossicità significativa durante la precedente RT+TMZ (ovvero, tossicità ematologica di grado 4)
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) da 0 a 1 (o KPS 70)
• Uso di corticosteroidi desametasone 4 mg o meno al giorno entro 7 giorni prima di iniziare regorafenib.

• Il soggetto deve presentare i seguenti valori di laboratorio allo screening entro 7 giorni prima di iniziare regorafenib:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza il supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se il soggetto ha ricevuto pegfilgrastim).
  2. Emoglobina (Hgb) ≥10 g/dl
  3. Conta piastrinica (plt) ≥100x 109/L
  4. Concentrazione sierica di potassio entro limiti normali o correggibile con integratori
  5. Transaminasi glutammico ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato aminotransferasi (AST) e glutammato piruvico transaminasi sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN).
  6. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
  7. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare misurata (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizzando un marcatore di filtrazione esogeno come ioexolo, inulina, 51Cr EDTA o 1125 iotalamato, o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
  8. Albumina sierica > 3,5 g/dL
  9. PT (o INR) e APTT entro il range normale
• Per le donne che non sono in postmenopausa (cioè < 2 anni dopo l'ultima mestruazione) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) e che sono sessualmente attive: accordo sull'uso di un metodo contraccettivo adeguato (contraccettivi orali, dispositivo contraccettivo intrauterino, o metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gel spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Per i pazienti di sesso maschile che sono partner di donne in premenopausa: accordo all'uso di un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Possono partecipare i partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto qualsiasi trattamento precedente per il glioma, incluso:

  1. Precedente prolifeprospan 20 con wafer di carmustina.
  2. Precedente agente intracerebrale.
  3. Precedente trattamento con radiazioni per GBM o glioma di grado inferiore.
  4. Precedente chemioterapia o immunoterapia per GBM o glioma di grado inferiore.
  5. NOTA: la terapia fotodinamica mediata dall'acido 5-aminolevulinico e la Flourcrescein somministrate prima dell'intervento chirurgico per facilitare la resezione chirurgica ottimale non sono considerate un agente chemioterapico.
• Pazienti che hanno eseguito la biopsia come approccio chirurgico al glioblastoma.
• Pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 del citocromo P (CYP) (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni).
• Pazienti che ricevono una terapia attiva aggiuntiva, concomitante per il GBM al di fuori dello studio.
• Malattia localizzata al di fuori del cervello (ad es. malattia del tronco encefalico e leptomeningea).
• Candidato per un intervento palliativo urgente per malattia primaria (ad esempio, ernia imminente) a giudizio dello sperimentatore
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• In presenza di intento terapeutico di anticoagulare il paziente: INR o PT e aPTT fuori dai limiti terapeutici (secondo lo standard medico in istituzione). NOTA: secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), l'uso di eparina a basso peso molecolare (LMWH) dovrebbe essere l'approccio preferito.
• Impossibile o non disposto a sottoporsi a scansioni MRI cerebrali con gadolinio per via endovenosa (IV).

Anamnesi di un altro tumore maligno nei 3 anni precedenti, con un intervallo libero da malattia < 3 anni. Sono idonei i pazienti con anamnesi di cancro in situ o di cancro della pelle a cellule basali o squamose.

• Ferita grave, che non guarisce, ulcera, frattura ossea o ascesso.
• Qualsiasi accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Avere un'infezione in corso con gravità di grado 2 o superiore (CTCAE 5.0)
• Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), emorragia intracranica di grado 2 o evento trombotico/embolico persistente entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio .
• Malattia cardiaca incontrollata o grave (ad es. storia di angina instabile, infarto miocardico, stent coronarico o intervento di bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca grave non controllata (incluso flutter/fibrillazione atriale ), necessità di supporto inotropo o uso di dispositivi per patologie cardiache (ad es. pacemaker/defibrillatori) o ipertensione (i partecipanti con pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg nonostante una gestione medica ottimale devono essere escluso).
• Storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o versamento pleurico sintomatico.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, incluso lupus eritematoso sistemico, tiroidite di Hashimotos, sclerodermia, poliarterite nodosa o epatite autoimmune.
• Anamnesi nota di epatite B, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite C che richiede trattamento con terapia antivirale. Nota: il test HIV non è richiesto in assenza di sospetto clinico.
• Storia di diatesi emorragica (indipendentemente dalla gravità).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa (ad esempio, ascite sintomatica), ma non limitata a infezione in corso o attiva.
• Lipasi persistente di grado ≥ 3 (> 2,0 - 5,0 x limite superiore della norma [ULN] con segni o sintomi; > 5,0 x ULN e asintomatico).
• Proteinuria persistente> 3,5 g/24 ore misurata dal rapporto proteine-creatinina nelle urine da un campione di urina casuale (≥ Grado 3, CTCAE 5,0)
• Avere qualsiasi condizione di malassorbimento.
• Qualsiasi condizione che potrebbe rendere il soggetto non conforme alle procedure dello studio e/o ai requisiti dello studio, a giudizio dello sperimentatore (ad esempio: deterioramento cognitivo, malattia psichiatrica, ecc.).