Le régorafénib en association avec le témozolomide avec ou sans radiothérapie chez les patients atteints de glioblastome de type sauvage IDH MGMT-méthylé nouvellement diagnostiqué. (REGOMA-2)

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation/procédure liée à l'étude ne soit menée.
• Patients capables de prendre des médicaments par voie orale
• Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier de la visite d'étude et les autres exigences du protocole.
• GBM/gliosarcome de grade IV confirmé histologiquement (critères de l'OMS ; mutant R132H non-IDH par immunohistochimie [IHC] ou séquençage pour IDH1 et 2 en cas de patients > 55 ans) établi après une résection chirurgicale radicale ou partielle. Cela inclut les patients naïfs de traitement (chimiothérapie et RT) avec un diagnostic histologique préalable d'astrocytome de grade inférieur qui a été amélioré en glioblastome histologiquement vérifié après une chirurgie définitive ultérieure.

REMARQUE : Les patients présentant une isocitrate déshydrogénase (IDH) 1 et 2 connue doivent être exclus.

• MGMT méthylé selon laboratoire local (en cas de pyroséquençage, méthylation >10%)
• Le sujet doit s'être remis des effets de la chirurgie, y compris des infections ou complications postopératoires. Les toxicités résultant d'une intervention chirurgicale doivent avoir été résolues selon NCI CTCAE (v5.0) Grade ≤ 1 avant le début du traitement par le régorafénib (à l'exception de l'alopécie de grade 2).
• Pour la cohorte de traitement concomitant : résection préalable de la tumeur jusqu'à 7 semaines avant la première dose de régorafénib.
• Pour la cohorte de traitement adjuvant : le sujet doit avoir récemment terminé un traitement standard de radiothérapie avec chimiothérapie TMZ, puis avoir une IRM documentant une maladie stable avant la première dose de régorafénib (en cas de « pseudoprogression », le patient ne sera pas éligible)

• Pour le traitement adjuvant :

  1. Tous les EI résultant d'une chimiothérapie RT + TMZ antérieure doivent avoir été résolus selon NCI CTCAE (v5.0) Grade 1 (sauf pour les paramètres de laboratoire décrits ci-dessous).
  2. Le sujet ne doit pas avoir présenté de toxicité significative par rapport à un RT+TMZ antérieur (c'est-à-dire une toxicité hématologique de grade 4)
• Les sujets doivent avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 à 1 (ou KPS 70)
• Utilisation de corticostéroïdes de dexaméthasone 4 mg ou moins par jour dans les 7 jours précédant le début du régorafénib.

• Le sujet doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage dans les 7 jours précédant le début du régorafénib :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans facteur de croissance pendant 7 jours (14 jours si le sujet a reçu du pegfilgrastim).
  2. Hémoglobine (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Numération plaquettaire (plt) ≥100x 109/L
  4. Concentration de potassium sérique dans la plage normale ou corrigible avec des suppléments
  5. Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)/aspartate aminotransférase (AST) et glutamate pyruvique transaminase sérique (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
  6. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN
  7. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré ≥ 50 mL/min/1,73 m2 en utilisant un marqueur de filtration exogène tel que l'iohexol, l'inuline, l'EDTA 51Cr ou l'iothalamate 1125, ou une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min en utilisant l'équation de Cockroft-Gault.
  8. Albumine sérique > 3,5 g/dL
  9. PT (ou INR) et APTT dans la plage normale
• Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées (c'est-à-dire < 2 ans après les dernières règles) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) et qui sont sexuellement actives : accord pour utiliser une méthode de contraception adéquate (contraceptifs oraux, dispositif contraceptif intra-utérin, ou méthode de contraception barrière en association avec de la gelée spermicide) pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Pour les patients de sexe masculin partenaires de femmes préménopausées : accord pour utiliser une méthode de contraception barrière pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence de déclencheur externe sont éligibles pour participer.

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement antérieur pour un gliome, notamment :

  1. Avant prolifeprospan 20 avec plaquette de carmustine.
  2. Agent intracérébral antérieur.
  3. Radiothérapie préalable pour GBM ou gliome de bas grade.
  4. Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour le GBM ou le gliome de bas grade.
  5. REMARQUE : La thérapie photodynamique médiée par l'acide 5-aminolévulinique et la farinecrescéine administrées avant la chirurgie pour faciliter une résection chirurgicale optimale ne sont pas considérées comme un agent de chimiothérapie.
• Patients ayant réalisé une biopsie comme approche chirurgicale du glioblastome.
• Patients qui prennent de puissants inhibiteurs du cytochrome P (CYP) CYP3A4 (par exemple, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) ou de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis).
• Patients qui reçoivent un traitement actif supplémentaire et simultané pour le GBM en dehors de l'essai.
• Maladie située en dehors du cerveau (par ex. tronc cérébral et maladie leptoméningée).
• Candidat à une intervention palliative urgente en cas de maladie primaire (par exemple, hernie imminente) selon le jugement de l'enquêteur
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des traitements de l'étude ou à l'un de leurs excipients.
• En présence d'intention thérapeutique d'anticoagulant le patient : INR ou PT et aPTT hors limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement). REMARQUE : Selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), l'utilisation d'héparine de faible poids moléculaire (HBPM) devrait être l'approche privilégiée.
• Incapable ou refusant de subir une IRM cérébrale avec du gadolinium intraveineux (IV).

Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de <3 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde sont éligibles.

• Plaie, ulcère, fracture osseuse ou abcès grave et non cicatrisant.
• Tout accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Avoir une infection en cours avec une gravité de grade 2 ou supérieur (CTCAE 5.0)
• Tout événement hémorragique ou hémorragique ≥ grade 3 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), hémorragie intracrânienne de grade 2 ou événement thrombotique/embolique persistant dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. .
• Maladie cardiaque incontrôlée ou grave (par exemple, antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, de pose de stent coronarien ou de pontage coronarien au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l'étude), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave incontrôlée (y compris flutter/fibrillation auriculaire) ), la nécessité d'un soutien inotrope ou l'utilisation d'appareils pour les maladies cardiaques (par exemple, stimulateurs cardiaques/défibrillateurs) ou l'hypertension (les participants ayant une tension artérielle systolique [TA] > 160 mmHg ou une TA diastolique > 100 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale doivent être exclu).
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de dyspnée à évolution lente et de toux improductive, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire ou d'épanchement pleural symptomatique.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris le lupus érythémateux disséminé, la thyroïdite de Hashimotos, la sclérodermie, la polyartérite noueuse ou l'hépatite auto-immune.
• Antécédents connus d'hépatite B, de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par l'hépatite C nécessitant un traitement antiviral. Remarque : le dépistage du VIH n'est pas requis en l'absence de suspicion clinique.
• Antécédents de diathèse hémorragique (quelle que soit la gravité).
• Maladie intercurrente incontrôlée, y compris (par exemple, ascite symptomatique), mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active.
• Lipase persistante ≥ Grade 3 (> 2,0 - 5,0 x limite supérieure de la normale [LSN] avec signes ou symptômes ; > 5,0 x LSN et asymptomatique).
• Protéinurie persistante > 3,5 g/24 heures, mesurée par le rapport protéine-créatinine urinaire à partir d'un échantillon d'urine aléatoire (≥ Grade 3, CTCAE 5,0)
• Vous avez un problème de malabsorption.
• Toute condition qui pourrait rendre le sujet non conforme aux procédures de l'étude et/ou aux exigences de l'étude, telles que jugées par l'enquêteur (par exemple : déficience cognitive, maladie psychiatrique, etc.).