Regorafenib i kombinasjon med temozolomid med eller uten strålebehandling hos pasienter med nylig diagnostisert MGMT-metylert, IDH villtype glioblastom. (REGOMA-2)

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF).
• Emnet må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres
• Pasienter som er i stand til å ta orale medisiner
• Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Histologisk bekreftet grad IV GBM/gliosarkom (WHO-kriterier; ikke-IDH R132H-mutant ved immunhistokjemi [IHC] eller, sekvensering for IDH1 og 2 ved pasienter >55 år) etablert etter enten en radikal eller delvis kirurgisk reseksjon. Dette inkluderer behandlingsnaive (kjemoterapi og RT) pasienter med tidligere histologisk diagnose av lavere grad av astrocytom som har blitt oppgradert til et histologisk verifisert glioblastom etter en påfølgende definitiv kirurgi.

MERK: Pasienter med kjent isositratdehydrogenase (IDH) 1 og 2 skal ekskluderes.

• Metylert MGMT i henhold til lokalt laboratorium (ved pyrosekvensering, metylering >10%)
• Pasienten må ha kommet seg etter virkningene av kirurgi, inkludert postoperative infeksjoner eller komplikasjoner. Toksisiteter som følge av kirurgi må ha gått over til NCI CTCAE (v5.0) Grad ≤ 1 før oppstart av regorafenibbehandling (med unntak av grad 2 alopecia).
• For samtidig behandlingskohort: Tidligere tumorreseksjon inntil 7 uker før første dose regorafenib.
• For adjuvant terapikohort: Forsøkspersonen må nylig ha fullført standard strålebehandling med TMZ kjemoterapi, og deretter ha en MR som dokumenterer stabil sykdom før den første dosen av regorafenib (I tilfelle "pseudoprogresjon" vil ikke pasienten være kvalifisert)

• For adjuvant terapi:

  1. Alle bivirkninger som er et resultat av tidligere RT+TMZ-kjemoterapi må ha gått over til NCI CTCAE (v5.0) Grad 1 (bortsett fra laboratorieparametrene skissert nedenfor).
  2. Personen må ikke ha opplevd signifikant toksisitet til tidligere RT+TMZ (dvs. grad 4 hematologisk toksisitet)
• Forsøkspersonene må ha en forventet levetid på minst 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0 til 1 (eller KPS 70)
• Kortikosteroidbruk av deksametason 4 mg eller mindre per dag innen 7 dager før oppstart med regorafenib.

• Forsøkspersonen må ha følgende laboratorieverdier ved screening innen 7 dager før oppstart av regorafenib:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten vekstfaktorstøtte i 7 dager (14 dager hvis pasienten fikk pegfilgrastim).
  2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Blodplateantall (plt) ≥100x109/L
  4. Serumkaliumkonsentrasjon innenfor normalområdet, eller kan korrigeres med kosttilskudd
  5. Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/aspartataminotransferase (AST) og serumglutamat pyrodruesyretransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN).
  6. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller målt glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved bruk av en eksogen filtreringsmarkør som iohexol, inulin, 51Cr EDTA eller 1125 iothalamat, eller kreatininclearance på ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen.
  8. Serumalbumin > 3,5 g/dL
  9. PT (eller INR) og APTT innenfor normalområdet
• For kvinner som ikke er postmenopausale (dvs. < 2 år etter siste menstruasjon) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor) og som er seksuelt aktive: avtale om å bruke en adekvat prevensjonsmetode (orale prevensjonsmidler, intrauterin prevensjonsanordning, eller barrieremetode for prevensjon i forbindelse med sæddrepende gelé) under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• For mannlige pasienter som er partnere til premenopausale kvinner: avtale om å bruke en barrieremetode for prevensjon under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Deltakere med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, er kvalifisert til å delta.

Ekskluderingskriterier:

• Fikk tidligere behandling for gliom inkludert:

  1. Prior prolifeprospan 20 med carmustin wafer.
  2. Tidligere intracerebralt middel.
  3. Tidligere strålebehandling for GBM eller lavere grad av gliom.
  4. Tidligere kjemoterapi eller immunterapi for GBM eller lavere grad av gliom.
  5. MERK: 5-aminolevulinsyre-mediert fotodynamisk terapi og Flourcrescein administrert før kirurgi for å hjelpe til med optimal kirurgisk reseksjon anses ikke som et kjemoterapimiddel.
• Pasienter som utførte biopsi som kirurgisk tilnærming av glioblastom.
• Pasienter som tar sterke cytokrom P (CYP) CYP3A4 -hemmere (f.eks Bital, fenytoin, rifampin, johannesurt).
• Pasienter som mottar ekstra, samtidig aktiv terapi for GBM utenfor studien.
• Sykdom lokalisert utenfor hjernen (f. hjernestamme og leptomeningeal sykdom).
• Kandidat for akutt palliativ intervensjon for primær sykdom (f.eks. forestående herniering) som bedømt av etterforskeren
• Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiebehandlingene eller noen av deres hjelpestoffer.
• I nærvær av terapeutisk hensikt å antikoagulere pasienten: INR eller PT og aPTT ikke innenfor terapeutiske grenser (i henhold til medisinsk standard i institusjonen). MERK: I henhold til retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) bør bruk av lavmolekylært heparin (LMWH) være den foretrukne tilnærmingen.
• Kan ikke eller vil ikke gjennomgå hjerne-MR-skanning med intravenøs (IV) gadolinium.

Anamnese med en annen malignitet de siste 3 årene, med et sykdomsfritt intervall på < 3 år. Pasienter med tidligere historie med in situ-kreft eller basal- eller plateepitelkreft er kvalifisert.

• Alvorlig, ikke-helende sår, sår, benbrudd eller abscess.
• Enhver cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall) innen de siste 6 månedene før oppstart av studiebehandling.
• Har en pågående infeksjon med alvorlighetsgrad 2 eller høyere (CTCAE 5.0)
• Enhver blødning eller blødningshendelse som er ≥ grad 3 basert på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE), grad 2 intrakraniell blødning eller vedvarende trombotisk/embolisk hendelse innen 4 uker før start av studiemedisinering .
• Ukontrollert eller alvorlig hjertesykdom (f.eks. historie med ustabil angina, hjerteinfarkt, koronar stenting eller bypasskirurgi i løpet av de siste 6 månedene før oppstart av studiebehandlingen), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer) ), krav om inotropisk støtte eller bruk av utstyr for hjertetilstander (f.eks. pacemakere/defibrillatorer), eller hypertensjon (deltakere med systolisk blodtrykk [BP] på > 160 mmHg eller diastolisk BP på > 100 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling skal ekskludert).
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, historie med sakte progressiv dyspné og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, lungeoverfølsomhetspneumonitt eller symptomatisk pleural effusjon.
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom, inkludert systemisk lupus erythematosus, Hashimotos tyreoiditt, sklerodermi, polyarteritis nodosa eller autoimmun hepatitt.
• Kjent historie med hepatitt B, humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt C-infeksjon som krever behandling med antiviral terapi. Merk: HIV-testing er ikke nødvendig i fravær av klinisk mistanke.
• Anamnese med blødende diatese (uavhengig av alvorlighetsgrad).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert (f.eks. symptomatisk ascites), men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon.
• Vedvarende ≥ Grad 3 lipase (> 2,0 - 5,0 x øvre normalgrense [ULN] med tegn eller symptomer; > 5,0 x ULN og asymptomatisk).
• Vedvarende proteinuri > 3,5 g/24 timer målt ved urinproteinkreatininforhold fra en tilfeldig urinprøve (≥ grad 3, CTCAE 5,0)
• Har noen malabsorbsjonstilstand.
• Enhver tilstand som kan gjøre at forsøkspersonen ikke er i samsvar med studieprosedyrene og/eller studiekravene, som vurderes av etterforskeren (for eksempel: kognitiv svikt, psykiatrisk sykdom osv.).