瑞戈非尼联合替莫唑胺联合或不联合放射治疗新诊断的 MGMT 甲基化 IDH 野生型胶质母细胞瘤患者。 (REGOMA-2)

纳入标准：

• 签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁的男性和女性。
• 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署 ICF
• 能够服用口服药物的患者
• 受试者愿意并且能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
• 根治性或部分手术切除后经组织学证实的 IV 级 GBM/胶质肉瘤（WHO 标准；通过免疫组织化学 [IHC] 检测为非 IDH R132H 突变，或在患者 > 55 岁的情况下对 IDH1 和 2 进行测序）。 这包括先前经组织学诊断为低级别星形细胞瘤的未接受治疗（化疗和放疗）的患者，在随后的确定性手术后已升级为经组织学验证的胶质母细胞瘤。

注：已知异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1 和 2 的患者将被排除。

• 根据当地实验室的甲基化 MGMT（在焦磷酸测序的情况下，甲基化 >10%）
• 受试者必须已从手术的影响中恢复，包括术后感染或并发症。 手术引起的毒性必须已通过 NCI CTCAE (v5.0) 解决 开始瑞戈非尼治疗前等级≤1（2级脱发除外）。
• 对于伴随治疗队列：在首次服用瑞戈非尼之前 7 周之前进行肿瘤切除术。
• 对于辅助治疗队列：受试者必须最近完成标准的 TMZ 化疗放疗疗程，然后在第一次服用瑞格非尼之前进行 MRI 记录疾病稳定（如果出现“假性进展”，患者将不符合资格）

• 对于辅助治疗：

  1. 先前 RT+TMZ 化疗引起的所有 AE 必须已解决为 NCI CTCAE (v5.0) 1 级（下面列出的实验室参数除外）。
  2. 受试者之前必须未经历过 RT+TMZ 的显着毒性（即 4 级血液学毒性）
• 受试者的预期寿命必须至少为 6 个月
• 东部肿瘤合作组表现状态 (ECOG PS) 为 0 至 1（或 KPS 70）
• 在开始瑞戈非尼治疗前 7 天内，每天使用皮质类固醇地塞米松 4 mg 或更少。

• 在开始瑞格非尼治疗前 7 天内，受试者在筛选时必须具有以下实验室值：

  1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，无生长因子支持 7 天（如果受试者接受聚乙二醇非格司亭，则为 14 天）。
  2. 血红蛋白 (Hgb) ≥10 g/dL
  3. 血小板计数 (plt) ≥100x 109/L
  4. 血清钾浓度在正常范围内，或可通过补充剂纠正
  5. 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) 和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)。
  6. 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN
  7. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或测量的肾小球滤过率 (GFR) ≥ 50 mL/min/1.73 m2 使用外源性过滤标记物，如碘海醇、菊粉、51Cr EDTA 或 1125 碘酞酸盐，或使用 Cockroft-Gault 方程肌酐清除率≥ 50 mL/min。
  8. 血清白蛋白 > 3.5 g/dL
  9. PT（或 INR）和 APTT 在正常范围内
• 对于未绝经后（即末次月经后不到 2 年）或未接受手术绝育（无卵巢和/或子宫）且性活跃的女性：同意使用适当的避孕方法（口服避孕药、宫内避孕器、或屏障避孕法与杀精胶联合使用）在治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少 6 个月内。
• 对于绝经前女性伴侣的男性患者：同意在治疗期间以及最后一次服用研究药物后至少 6 个月内使用屏障避孕方法。

患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤疾病（例如白癜风、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症的参与者有资格参加。

排除标准：

• 之前接受过任何神经胶质瘤治疗，包括：

  1. 先前的 prolifeprospan 20 与卡莫司汀晶圆。
  2. 先前脑内注射剂。
  3. GBM 或低级别神经胶质瘤的既往放射治疗。
  4. GBM 或低级别胶质瘤的既往化疗或免疫治疗。
  5. 注：5-氨基乙酰丙酸介导的光动力疗法和手术前施用的荧光素以帮助最佳手术切除不被视为化疗药物。
• 进行活检作为胶质母细胞瘤手术方法的患者。
• 正在服用强效细胞色素 P (CYP) CYP3A4 抑制剂（例如克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）或强效 CYP3A4 诱导剂（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草）。
• 在试验之外接受额外的、同时的、积极的 GBM 治疗的患者。
• 位于大脑外部的疾病（例如 脑干和软脑膜疾病）。
• 经研究者判断，适合针对原发疾病（例如即将发生的疝气）进行紧急姑息干预的候选人
• 对任何研究治疗或其任何赋形剂有过敏或超敏反应史。
• 患者存在抗凝治疗意图时：INR 或 PT 和 aPTT 不在治疗范围内（根据机构的医疗标准）。 注：根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 指南，使用低分子量肝素 (LMWH) 应是首选方法。
• 无法或不愿意接受静脉注射 (IV) 钆的脑部 MRI 扫描。

过去3年内有其他恶性肿瘤病史，无病间隔<3年。 既往有原位癌或基底细胞或鳞状细胞皮肤癌病史的患者符合资格。

• 严重、不愈合的伤口、溃疡、骨折或脓肿。
• 在开始研究治疗前的最后 6 个月内发生过任何脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）。
• 持续感染且严重程度达到 2 级或以上 (CTCAE 5.0)
• 开始研究药物治疗前 4 周内发生根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 3 级的任何出血或出血事件、2 级颅内出血或持续性血栓/栓塞事件。
• 不受控制的或严重的心脏病（例如，在开始研究治疗前的最后 6 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉支架置入术或搭桥手术史）、有症状的充血性心力衰竭、严重的不受控制的心律失常（包括心房扑动/颤动） ），需要正性肌力支持或使用针对心脏疾病（例如起搏器/除颤器）或高血压的设备（尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 [BP] > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg 的参与者）排除）。
• 有间质性肺病史、缓慢进行性呼吸困难和干咳病史、结节病、矽肺、特发性肺纤维化、肺过敏性肺炎或症状性胸腔积液。
• 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、硬皮病、结节性多动脉炎或自身免疫性肝炎。
• 已知乙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性丙型肝炎感染史，需要抗病毒治疗。 注意：在没有临床怀疑的情况下，不需要进行 HIV 检测。
• 出血素质史（无论严重程度）。
• 不受控制的并发疾病，包括（例如，症状性腹水），但不限于持续或活动性感染。
• 持续 ≥ 3 级脂肪酶（> 2.0 - 5.0 x 正常 [ULN] 上限，有体征或症状；> 5.0 x ULN，无症状）。
• 持续性蛋白尿> 3.5 g/24 小时，通过随机尿液样本的尿蛋白肌酐比测量（≥ 3 级，CTCAE 5.0）
• 有吸收不良的情况。
• 经研究者判断，可能使受试者不符合研究程序和/或研究要求的任何情况（例如：认知障碍、精神疾病等）。