Regorafenibi yhdistelmänä temotsolomidin kanssa sädehoidon kanssa tai ilman sädehoitoa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu MGMT-metyloitu IDH-villityypin glioblastooma. (REGOMA-2)

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet ja naiset, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
• Tutkittavan on ymmärrettävä ICF ja allekirjoitettava se vapaaehtoisesti ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista
• Potilaat, jotka voivat ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
• Histologisesti vahvistettu asteen IV GBM/gliosarkooma (WHO:n kriteerit; ei-IDH R132Hmutantti immunohistokemiallisesti [IHC] tai IDH1:n ja 2:n sekvensointi yli 55-vuotiaille potilaille), joka on määritetty joko radikaalin tai osittaisen kirurgisen resektion jälkeen. Tämä koskee aiemmin hoitamattomia (kemoterapiaa ja RT) potilaita, joilla on histologisesti diagnosoitu alemman asteen astrosytooma, joka on päivitetty histologisesti varmennettuun glioblastoomaan myöhemmän lopullisen leikkauksen jälkeen.

HUOMAA: Potilaat, joiden tiedetään olevan isositraattidehydrogenaasi (IDH) 1 ja 2, on suljettava pois.

• Metyloitu MGMT paikallisen laboratorion mukaan (pyrosekvensoinnin tapauksessa metylaatio >10%)
• Tutkittavan on oltava toipunut leikkauksen vaikutuksista, mukaan lukien leikkauksen jälkeiset infektiot tai komplikaatiot. Leikkauksesta johtuvien toksisuuksien on täytynyt ratkaista NCI CTCAE (v5.0) Aste ≤ 1 ennen regorafenibihoidon aloittamista (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä).
• Samanaikainen hoitokohortti: Aiempi tuumorin resektio enintään 7 viikkoa ennen ensimmäistä regorafenibi-annosta.
• Adjuvanttihoitokohortti: Tutkittavan on täytynyt olla äskettäin suorittanut normaali sädehoito TMZ-kemoterapialla ja sen jälkeen hänellä on oltava magneettikuvaus, joka osoittaa vakaan sairauden ennen ensimmäistä regorafenibi-annosta ("pseudoprogression" tapauksessa potilas ei ole kelvollinen)

• Adjuvanttihoitoon:

  1. Kaikkien aiemmasta RT+TMZ-kemoterapiasta aiheutuneiden haittavaikutusten on täytynyt olla ratkaistu NCI CTCAE (v5.0) mukaisesti. Arvosana 1 (paitsi alla kuvatut laboratorioparametrit).
  2. Koehenkilö ei saa olla kokenut merkittävää toksisuutta aikaisemmalla RT+TMZ:lla (eli asteen 4 hematologinen toksisuus)
• Tutkittavien elinajanodote on oltava vähintään 6 kuukautta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) 0–1 (tai KPS 70)
• Deksametasonin kortikosteroidien käyttö 4 mg tai vähemmän päivässä 7 päivän sisällä ennen regorafenibin aloittamista.

• Tutkittavalla on oltava seuraavat laboratorioarvot seulonnassa 7 päivän sisällä ennen regorafenibihoidon aloittamista:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ilman kasvutekijätukea 7 päivän ajan (14 päivää, jos koehenkilö sai pegfilgrastiimia).
  2. Hemoglobiini (Hgb) ≥10 g/dl
  3. Verihiutalemäärä (plt) ≥100x109/l
  4. Seerumin kaliumpitoisuus normaalialueella tai korjattavissa lisäravinteilla
  5. Seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja seerumin glutamaattipyruviinitransaminaasi (SGPT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN).
  6. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  7. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai mitattu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 käyttämällä eksogeenistä suodatusmerkkiainetta, kuten joheksolia, inuliinia, 51Cr EDTA:ta tai 1125-iotalamaattia, tai kreatiniinipuhdistumaa ≥ 50 ml/min Cockroft-Gault-yhtälön avulla.
  8. Seerumin albumiini > 3,5 g/dl
  9. PT (tai INR) ja APTT normaalialueella
• Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (eli alle 2 vuotta viimeisten kuukautisten jälkeen) tai kirurgisesti steriilejä (munasarjojen ja/tai kohtuun puuttuminen) ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia: suostumus käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää (oraaliset ehkäisyvälineet, kohdunsisäinen ehkäisylaite, tai ehkäisyn estemenetelmä yhdessä spermisidisen hyytelön kanssa) hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Miespotilaat, jotka ovat premenopausaalisten naisten kumppaneita: suostumus käyttämään esteehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Osallistujat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat osallistua.

Poissulkemiskriteerit:

• Sai aiempaa hoitoa glioomaan, mukaan lukien:

  1. Aikaisempi prolifeprospan 20 karmustiinikiekon kanssa.
  2. Aiempi aivojen sisäinen aine.
  3. Aikaisempi sädehoito GBM:n tai alemman asteen gliooman vuoksi.
  4. Aikaisempi kemoterapia tai immunoterapia GBM:n tai alemman asteen gliooman vuoksi.
  5. HUOMAA: 5-aminolevuliinihappovälitteistä fotodynaamista hoitoa ja Flourcresceiniä, joka annetaan ennen leikkausta optimaalisen kirurgisen resektion auttamiseksi, ei pidetä kemoterapiana.
• Potilaat, jotka suorittivat biopsian glioblastooman kirurgisena menetelmänä.
• Potilaat, jotka käyttävät vahvoja sytokromi P (CYP) CYP3A4:n estäjiä (esim. klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) tai vahvoja CYP3A-, phenotsepiini-, phenotsepiini-, phennytali-, CYP3A4-, phennytatsoli- rifampiini, mäkikuisma).
• Potilaat, jotka saavat ylimääräistä, samanaikaista, aktiivista GBM-hoitoa tutkimuksen ulkopuolella.
• Aivojen ulkopuolella sijaitseva sairaus (esim. aivorungon ja leptomeningeaalinen sairaus).
• Ehdokas primaarisen sairauden (esim. uhkaava tyrä) kiireelliseen lievittävään hoitoon tutkijan arvioiden mukaan
• Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimushoidolle tai jollekin niiden apuaineelle.
• Jos potilaalla on terapeuttinen tarkoitus antikoaguloida: INR tai PT ja aPTT eivät ole terapeuttisissa rajoissa (laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan). HUOMAA: American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) ohjeiden mukaan pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käytön tulisi olla ensisijainen lähestymistapa.
• Ei pysty tai ei halua tehdä aivojen MRI-skannauksia suonensisäisellä (IV) gadoliniumilla.

Toista pahanlaatuista kasvainta edellisen 3 vuoden aikana, taudista vapaa aikaväli < 3 vuotta. Potilaat, joilla on aiemmin ollut in situ syöpä tai tyvi- tai levyepiteelisyöpä, ovat kelpoisia.

• Vakava, parantumaton haava, haavauma, luunmurtuma tai paise.
• Mikä tahansa aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset) viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• sinulla on meneillään oleva infektio, jonka vaikeusaste on 2 tai korkeampi (CTCAE 5.0)
• Mikä tahansa verenvuoto tai verenvuototapahtuma, joka on ≥ asteen 3 National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtuman yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) perusteella, asteen 2 kallonsisäinen verenvuoto tai jatkuva tromboottinen/embolinen tapahtuma 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista .
• Hallitsematon tai vaikea sydänsairaus (esim. epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, sepelvaltimon stentointi tai ohitusleikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista), oireinen sydämen vajaatoiminta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä ), inotrooppisen tuen tai laitteiden (esim. sydämentahdistimet/defibrillaattorit) tai verenpainetaudin (osallistujat, joiden systolinen verenpaine [BP] on > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta) käyttö. ulkopuolelle).
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, hitaasti etenevä hengenahdistus ja tuottamaton yskä, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkojen yliherkkyyskeuhkotulehdus tai oireinen keuhkopussin effuusio.
• Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, Hashimotos-tyreoidiitti, skleroderma, polyarteritis nodosa tai autoimmuunihepatiitti.
• Tiedossa oleva hepatiitti B, ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -infektio, joka vaatii hoitoa viruslääkkeillä. Huomautus: HIV-testiä ei vaadita, jos kliinistä epäilyä ei ole.
• Aiempi verenvuotodiateesi (vakavuudesta riippumatta).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien (esim. oireinen askites), mutta ei rajoittuen jatkuvaan tai aktiiviseen infektioon.
• Pysyvä ≥ asteen 3 lipaasi (> 2,0 - 5,0 x normaalin yläraja [ULN] merkkejä tai oireita; > 5,0 x ULN ja oireeton).
• Pysyvä proteinuria > 3,5 g/24 tuntia mitattuna virtsan proteiinikreatiniinisuhteella satunnaisesta virtsanäytteestä (≥ Grade 3, CTCAE 5,0)
• Onko sinulla jokin imeytymishäiriö.
• Mikä tahansa tila, joka voi tehdä tutkittavasta poikkeavan tutkijan arvioimien tutkimusmenettelyjen ja/tai tutkimusvaatimusten kanssa (esimerkiksi: kognitiivinen heikentyminen, psykiatrinen sairaus jne.).