Regorafenib v kombinaci s temozolomidem s radioterapií nebo bez ní u pacientů s nově diagnostikovaným MGMT-methylovaným IDH glioblastomem divokého typu. (REGOMA-2)

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
• Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
• Pacienti schopní užívat léky perorálně
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Histologicky potvrzený GBM/gliosarkom IV. stupně (kritéria WHO; non-IDH R132H mutant imunohistochemicky [IHC] nebo sekvenováním pro IDH1 a 2 v případě pacientů >55 let) zjištěný po radikální nebo částečné chirurgické resekci. To zahrnuje dosud neléčené pacienty (chemoterapie a RT) s předchozí histologickou diagnózou astrocytomu nižšího stupně, který byl po následné definitivní operaci povýšen na histologicky verifikovaný glioblastom.

POZNÁMKA: Pacienti se známou isocitrátdehydrogenázou (IDH) 1 a 2 je třeba vyloučit.

• Methylovaný MGMT podle místní laboratoře (v případě pyrosekvenování metylace >10%)
• Subjekt se musí zotavit z účinků chirurgického zákroku, včetně pooperačních infekcí nebo komplikací. Toxicita vyplývající z chirurgického zákroku se musí vyřešit NCI CTCAE (v5.0) Stupeň ≤ 1 před zahájením léčby regorafenibem (s výjimkou alopecie 2. stupně).
• Pro kohortu souběžné léčby: Předchozí resekce tumoru až 7 týdnů před první dávkou regorafenibu.
• Pro kohortu adjuvantní terapie: Subjekt musí nedávno dokončit standardní kúru radioterapie s chemoterapií TMZ a poté mít MRI dokumentující stabilní onemocnění před první dávkou regorafenibu (v případě „pseudoprogrese“ pacient nebude způsobilý)

• Pro adjuvantní terapii:

  1. Všechny nežádoucí účinky vyplývající z předchozí chemoterapie RT+TMZ se musí upravit na NCI CTCAE (v5.0) Stupeň 1 (s výjimkou laboratorních parametrů uvedených níže).
  2. Subjekt nesmí mít významnou toxicitu předchozí RT+TMZ (tj. hematologická toxicita 4. stupně)
• Subjekty musí mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 až 1 (nebo KPS 70)
• Užívání kortikosteroidů dexamethasonu v dávce 4 mg nebo méně denně během 7 dnů před zahájením léčby regorafenibem.

• Subjekt musí mít následující laboratorní hodnoty při screeningu do 7 dnů před zahájením léčby regorafenibem:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem po dobu 7 dnů (14 dnů, pokud subjekt dostával pegfilgrastim).
  2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl
  3. Počet krevních destiček (plt) ≥100x 109/l
  4. Koncentrace draslíku v séru v normálním rozmezí nebo upravitelná suplementy
  5. Sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGOT)/aspartátaminotransferáza (AST) a sérová glutamátpyruviktransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN).
  6. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN
  7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo naměřená rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 za použití exogenního filtračního markeru, jako je iohexol, inulin, 51Cr EDTA nebo 1125 iotalamát, nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockroft-Gaultovy rovnice.
  8. Sérový albumin > 3,5 g/dl
  9. PT (nebo INR) a APTT v normálním rozsahu
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (tj. < 2 roky po poslední menstruaci) nebo chirurgicky sterilní (nepřítomnost vaječníků a/nebo dělohy) a které jsou sexuálně aktivní: souhlas s používáním adekvátní metody antikoncepce (perorální antikoncepce, nitroděložní antikoncepční tělísko, nebo bariérová metoda antikoncepce ve spojení se spermicidním želé) během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Pro pacienty mužského pohlaví, kteří jsou partnery premenopauzálních žen: souhlas s používáním bariérové ​​metody antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Zúčastnit se mohou účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče.

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval jakoukoli předchozí léčbu gliomu, včetně:

  1. Prior prolifeprospan 20 s karmustinovým plátkem.
  2. Předchozí intracerebrální činidlo.
  3. Předcházející radiační léčba GBM nebo gliomu nižšího stupně.
  4. Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie pro GBM nebo gliom nižšího stupně.
  5. POZNÁMKA: Fotodynamická terapie zprostředkovaná kyselinou 5-aminolevulinovou a Flourcrescein podávané před operací k podpoře optimální chirurgické resekce se nepovažují za chemoterapeutickou látku.
• Pacienti, kteří provedli biopsii jako chirurgický přístup glioblastomu.
• Pacienti, kteří užívají silné inhibitory cytochromu P (CYP) CYP3A4 (např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol) nebo silné induktory CYP3A4 (např. rifampin, třezalka tečkovaná).
• Pacienti, kteří dostávají další, souběžnou, aktivní terapii GBM mimo studii.
• Onemocnění lokalizované mimo mozek (např. mozkový kmen a leptomeningeální onemocnění).
• Kandidát na urgentní paliativní intervenci pro primární onemocnění (např. hrozící herniaci) podle posouzení zkoušejícího
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli studovanou léčbu nebo kteroukoli jejich pomocnou látku.
• V přítomnosti terapeutického záměru antikoagulovat pacienta: INR nebo PT a aPTT nejsou v terapeutických limitech (podle lékařského standardu v zařízení). POZNÁMKA: Podle pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) by mělo být preferovaným přístupem použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH).
• Neschopný nebo neochotný podstoupit vyšetření MRI mozku s intravenózním (IV) gadoliniem.

Anamnéza jiné malignity v předchozích 3 letech, s intervalem bez onemocnění < 3 roky. Pacienti s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže jsou způsobilí.

• Závažná, nehojící se rána, vřed, zlomenina kosti nebo absces.
• Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků) během posledních 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Máte pokračující infekci se závažností stupně 2 nebo vyšší (CTCAE 5.0)
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda, která je ≥ 3. stupně na základě obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), intrakraniální krvácení 2. stupně nebo přetrvávající trombotická/embolická příhoda během 4 týdnů před zahájením studijní medikace .
• Nekontrolované nebo těžké srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris v anamnéze, infarkt myokardu, koronární stentování nebo bypass během posledních 6 měsíců před zahájením léčby ve studii), symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie (včetně flutteru/fibrilace síní ), požadavek na inotropní podporu nebo použití zařízení pro srdeční onemocnění (např. vyloučeno).
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza pomalu progredující dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidóza, silikóza, idiopatická plicní fibróza, plicní hypersenzitivní pneumonitida nebo symptomatický pleurální výpotek.
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erythematodes, Hashimotovy tyreoiditidy, sklerodermie, polyarteritis nodosa nebo autoimunitní hepatitidy.
• Známá anamnéza hepatitidy B, viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy C vyžadující léčbu antivirovou terapií. Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření.
• Krvácející diatéza v anamnéze (bez ohledu na závažnost).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující (např. symptomatický ascites), ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci.
• Perzistentní lipáza ≥ 3. stupně (> 2,0 - 5,0 x horní hranice normy [ULN] se známkami nebo symptomy; > 5,0 x ULN a asymptomatická).
• Přetrvávající proteinurie > 3,5 g/24 hodin měřená poměrem bílkovin a kreatininu v moči z náhodného vzorku moči (≥ stupeň 3, CTCAE 5,0)
• Máte jakoukoli poruchu vstřebávání.
• Jakýkoli stav, který by mohl způsobit, že subjekt nevyhovuje studijním postupům a/nebo požadavkům studie, jak posoudil zkoušející (například: kognitivní porucha, psychiatrické onemocnění atd.).