Regorafenib in Kombination mit Temozolomid mit oder ohne Strahlentherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem MGMT-methyliertem IDH-Wildtyp-Glioblastom. (REGOMA-2)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt waren.
• Der Proband muss ein ICF verstehen und freiwillig unterzeichnen, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden
• Patienten, die in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen
• Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Histologisch bestätigtes GBM/Gliosarkom Grad IV (WHO-Kriterien; Nicht-IDH-R132H-Mutante durch Immunhistochemie [IHC] oder Sequenzierung für IDH1 und 2 bei Patienten > 55 Jahren), festgestellt nach einer radikalen oder teilweisen chirurgischen Resektion. Dazu gehören behandlungsnaive (Chemotherapie und RT) Patienten mit vorheriger histologischer Diagnose eines niedriggradigen Astrozytoms, das nach einer anschließenden endgültigen Operation zu einem histologisch bestätigten Glioblastom hochgestuft wurde.

HINWEIS: Patienten mit bekannter Isocitratdehydrogenase (IDH) 1 und 2 sind auszuschließen.

• Methyliertes MGMT laut lokalem Labor (bei Pyrosequenzierung Methylierung >10 %)
• Der Proband muss sich von den Auswirkungen der Operation, einschließlich postoperativer Infektionen oder Komplikationen, erholt haben. Die aus der Operation resultierenden Toxizitäten müssen auf NCI CTCAE (v5.0) zurückgegangen sein. Grad ≤ 1 vor Beginn der Regorafenib-Behandlung (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2).
• Für die Begleittherapie-Kohorte: Vorherige Tumorresektion bis zu 7 Wochen vor der ersten Regorafenib-Dosis.
• Für die Adjuvant-Therapie-Kohorte: Der Proband muss kürzlich eine Standard-Strahlentherapie mit TMZ-Chemotherapie abgeschlossen haben und dann vor der ersten Regorafenib-Dosis ein MRT haben, das eine stabile Erkrankung dokumentiert (im Falle einer „Pseudoprogression“ ist der Patient nicht teilnahmeberechtigt)

• Zur adjuvanten Therapie:

  1. Alle Nebenwirkungen, die aus einer früheren RT+TMZ-Chemotherapie resultieren, müssen zu NCI CTCAE (v5.0) abgeklungen sein. Grad 1 (mit Ausnahme der unten aufgeführten Laborparameter).
  2. Der Proband darf keine signifikante Toxizität gegenüber RT+TMZ erfahren haben (d. h. hämatologische Toxizität Grad 4).
• Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 bis 1 (oder KPS 70)
• Kortikosteroidanwendung von Dexamethason 4 mg oder weniger pro Tag innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Regorafenib-Einnahme.

• Der Proband muss beim Screening innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Regorafenib-Behandlung die folgenden Laborwerte aufweisen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 7 Tage (14 Tage, wenn der Proband Pegfilgrastim erhielt).
  2. Hämoglobin (Hgb) ≥10 g/dl
  3. Thrombozytenzahl (plt) ≥100x 109/L
  4. Serumkaliumkonzentration im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar
  5. Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  6. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
  7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung eines exogenen Filtrationsmarkers wie Iohexol, Inulin, 51Cr EDTA oder 1125 Iothalamat oder einer Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung.
  8. Serumalbumin > 3,5 g/dl
  9. PT (oder INR) und APTT im normalen Bereich
• Für Frauen, die nicht postmenopausal (d. h. < 2 Jahre nach der letzten Menstruation) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) und sexuell aktiv sind: Zustimmung zur Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode (orale Kontrazeptiva, intrauterine Kontrazeptiva, oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidgelee) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Für männliche Patienten, die Partner prämenopausaler Frauen sind: Zustimmung zur Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.

Ausschlusskriterien:

• Hatte zuvor eine Gliombehandlung erhalten, einschließlich:

  1. Vorheriges Prolifeprospan 20 mit Carmustin-Wafer.
  2. Vorheriger intrazerebraler Wirkstoff.
  3. Vorherige Strahlenbehandlung bei GBM oder niedriggradigem Gliom.
  4. Vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie bei GBM oder niedriggradigem Gliom.
  5. HINWEIS: Eine durch 5-Aminolävulinsäure vermittelte photodynamische Therapie und Flourcrescein, die vor der Operation verabreicht werden, um eine optimale chirurgische Resektion zu unterstützen, gelten nicht als Chemotherapeutikum.
• Patienten, die eine Biopsie als chirurgischen Zugang zum Glioblastom durchgeführt haben.
• Patienten, die starke Cytochrom P (CYP) CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut).
• Patienten, die außerhalb der Studie eine zusätzliche, gleichzeitige, aktive Therapie gegen GBM erhalten.
• Krankheit, die außerhalb des Gehirns lokalisiert ist (z. B. Hirnstamm- und leptomeningeale Erkrankung).
• Kandidat für eine dringende palliative Intervention bei Grunderkrankung (z. B. drohender Leistenbruch) nach Einschätzung des Prüfarztes
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Bei Vorliegen einer therapeutischen Absicht zur Antikoagulation des Patienten: INR oder PT und aPTT nicht innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung). HINWEIS: Gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sollte die Verwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) der bevorzugte Ansatz sein.
• Unfähig oder nicht bereit, sich einer MRT-Untersuchung des Gehirns mit intravenösem (IV) Gadolinium zu unterziehen.

Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung in den letzten 3 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 3 Jahren. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.

• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür, Knochenbruch oder Abszess.
• Jeder zerebrovaskuläre Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle) innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
• Sie haben eine anhaltende Infektion mit einem Schweregrad von Grad 2 oder höher (CTCAE 5.0).
• Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis, das ≥ Grad 3 ist, basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), intrakranielle Blutung 2. Grades oder anhaltendes thrombotisches/embolisches Ereignis innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation .
• Unkontrollierte oder schwere Herzerkrankung (z. B. instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Koronarstenting oder Bypass-Operation in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung), symptomatische Herzinsuffizienz, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern). ), die Notwendigkeit einer inotropen Unterstützung oder der Verwendung von Geräten für Herzerkrankungen (z. B. Herzschrittmacher/Defibrillatoren) oder Bluthochdruck (Teilnehmer mit einem systolischen Blutdruck [BP] von > 160 mmHg oder einem diastolischen Blutdruck von > 100 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung müssen behandelt werden). ausgeschlossen).
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, Vorgeschichte von langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Überempfindlichkeitspneumonitis oder symptomatischem Pleuraerguss.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, einschließlich systemischem Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, Sklerodermie, Polyarteriitis nodosa oder Autoimmunhepatitis.
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B, dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert. Hinweis: Wenn kein klinischer Verdacht besteht, ist ein HIV-Test nicht erforderlich.
• Blutungsdiathese in der Anamnese (unabhängig vom Schweregrad).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich (z. B. symptomatischer Aszites), aber nicht beschränkt auf eine anhaltende oder aktive Infektion.
• Anhaltende Lipase ≥ Grad 3 (> 2,0–5,0 x Obergrenze des Normalwerts [ULN] mit Anzeichen oder Symptomen; > 5,0 x ULN und asymptomatisch).
• Anhaltende Proteinurie > 3,5 g/24 Stunden, gemessen anhand des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses aus einer zufälligen Urinprobe (≥ Grad 3, CTCAE 5,0)
• An einer Malabsorptionsstörung leiden.
• Jeder Zustand, der dazu führen könnte, dass der Proband die Studienabläufe und/oder Studienanforderungen nicht einhält, wie vom Prüfer beurteilt (zum Beispiel: kognitive Beeinträchtigung, psychiatrische Erkrankung usw.).