Regorafenib i kombination med temozolomid med eller utan strålbehandling hos patienter med nydiagnostiserat MGMT-metylerat, IDH vildtypsglioblastom. (REGOMA-2)

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
• Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna en ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs
• Patienter som kan ta oral medicin
• Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Histologiskt bekräftat grad IV GBM/gliosarkom (WHO-kriterier; icke-IDH R132H-mutant genom immunhistokemi [IHC] eller, sekvensering för IDH1 och 2 i fall av patienter >55 år) etablerat efter antingen en radikal eller partiell kirurgisk resektion. Detta inkluderar behandlingsnaiva (kemoterapi och RT) patienter med tidigare histologisk diagnos av lägre grad av astrocytom som har uppgraderats till ett histologiskt verifierat glioblastom efter en efterföljande definitiv operation.

OBS: Patienter med känt isocitratdehydrogenas (IDH) 1 och 2 ska uteslutas.

• Metylerad MGMT enligt lokalt laboratorium (vid pyrosekvensering, metylering >10%)
• Försökspersonen måste ha återhämtat sig från effekterna av operationen, inklusive postoperativa infektioner eller komplikationer. Toxicitet till följd av operation måste ha lösts till NCI CTCAE (v5.0) Grad ≤ 1 innan behandling med regorafenib påbörjas (med undantag för grad 2 alopeci).
• För samtidig behandlingskohort: Föregående tumörresektion upp till 7 veckor före den första dosen av regorafenib.
• För adjuvant terapikohort: Försökspersonen måste nyligen ha avslutat standardbehandlingen av strålbehandling med TMZ-kemoterapi och sedan ha en MRT som dokumenterar stabil sjukdom före den första dosen av regorafenib (I händelse av "pseudoprogression" kommer patienten inte att vara berättigad)

• För adjuvant terapi:

  1. Alla biverkningar som härrör från tidigare RT+TMZ-kemoterapi måste ha lösts till NCI CTCAE (v5.0) Grad 1 (förutom laboratorieparametrar som beskrivs nedan).
  2. Försökspersonen får inte ha upplevt signifikant toxicitet till tidigare RT+TMZ (dvs hematologisk toxicitet grad 4)
• Försökspersonerna måste ha en förväntad livslängd på minst 6 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) på 0 till 1 (eller KPS 70)
• Kortikosteroidanvändning av dexametason 4 mg eller mindre per dag inom 7 dagar innan regorafenib påbörjas.

• Försökspersonen måste ha följande laboratorievärden vid screening inom 7 dagar innan regorafenib påbörjas:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L utan tillväxtfaktorstöd i 7 dagar (14 dagar om patienten fick pegfilgrastim).
  2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Trombocytantal (plt) ≥100x109/L
  4. Serumkaliumkoncentration inom normalområdet, eller korrigeras med kosttillskott
  5. Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT)/aspartataminotransferas (AST) och serumglutamat pyrodruvtransaminas (SGPT)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x övre normalgräns (ULN).
  6. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller uppmätt glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 med en exogen filtreringsmarkör som iohexol, inulin, 51Cr EDTA eller 1125 iothalamat, eller kreatininclearance på ≥ 50 ml/min med Cockroft-Gaults ekvation.
  8. Serumalbumin > 3,5 g/dL
  9. PT (eller INR) och APTT inom normalområdet
• För kvinnor som inte är postmenopausala (dvs. < 2 år efter senaste menstruation) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) och som är sexuellt aktiva: överenskommelse om att använda en adekvat preventivmetod (orala preventivmedel, intrauterin preventivmedel, eller barriärmetod för preventivmedel i kombination med spermiedödande gelé) under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• För manliga patienter som är partner till premenopausala kvinnor: överenskommelse om att använda en barriärmetod för preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Deltagare med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger är berättigade att delta.

Exklusions kriterier:

• Fick någon tidigare behandling för gliom inklusive:

  1. Tidigare prolifeprospan 20 med karmustinskiva.
  2. Tidigare intracerebralt medel.
  3. Tidigare strålbehandling för GBM eller lägre grad av gliom.
  4. Tidigare kemoterapi eller immunterapi för GBM eller lägre grad av gliom.
  5. OBS: 5-aminolevulinsyra-medierad fotodynamisk terapi och Flourcrescein som administreras före operation för att hjälpa till med optimal kirurgisk resektion anses inte vara ett kemoterapimedel.
• Patienter som utförde biopsi som kirurgiskt tillvägagångssätt av glioblastom.
• Patienter som tar starkt cytokrom P (CYP) CYP3A4 -hämmare (t.ex. klaritromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir) , fenytoin, rifampin, johannesört).
• Patienter som får ytterligare, samtidig aktiv terapi för GBM utanför prövningen.
• Sjukdom som ligger utanför hjärnan (t. hjärnstammen och leptomeningeal sjukdom).
• Kandidat för akut palliativ intervention för primär sjukdom (t.ex. förestående herniering) enligt bedömningen av utredaren
• Historik med allergi eller överkänslighet mot någon av studiebehandlingarna eller något av deras hjälpämnen.
• I närvaro av terapeutisk avsikt att antikoagulera patienten: INR eller PT och aPTT inte inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden på institutionen). OBS: Enligt riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO) bör användning av lågmolekylärt heparin (LMWH) vara det föredragna tillvägagångssättet.
• Kan inte eller vill genomgå hjärn-MRT med intravenöst (IV) gadolinium.

Tidigare malignitet under de senaste 3 åren, med ett sjukdomsfritt intervall på < 3 år. Patienter med tidigare anamnes på in situ cancer eller basal- eller skivepitelcancer är berättigade.

• Allvarligt, icke-läkande sår, sår, benfraktur eller abscess.
• Alla cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker) inom de senaste 6 månaderna innan studiebehandlingen påbörjas.
• Har en pågående infektion med svårighetsgrad av grad 2 eller högre (CTCAE 5.0)
• Varje blödning eller blödningshändelse som är ≥ Grad 3 baserat på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE), Grad 2 intrakraniell blödning eller ihållande trombotisk/embolisk händelse inom 4 veckor innan studiemedicinering påbörjas .
• Okontrollerad eller allvarlig hjärtsjukdom (t.ex. historia av instabil angina, hjärtinfarkt, kranskärlsstentning eller bypassoperation under de senaste 6 månaderna före påbörjad studiebehandling), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer) ), krav på inotropiskt stöd eller användning av enheter för hjärttillstånd (t.ex. pacemaker/defibrillator) eller hypertoni (deltagare med systoliskt blodtryck [BP] på > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck på > 100 mmHg trots optimal medicinsk behandling ska utesluten).
• Historik med interstitiell lungsjukdom, historia av långsamt progressiv dyspné och improduktiv hosta, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros, pulmonell överkänslighetspneumonit eller symtomatisk pleurautgjutning.
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom, inklusive systemisk lupus erythematosus, Hashimotos tyreoidit, sklerodermi, polyarteritis nodosa eller autoimmun hepatit.
• Känd historia av hepatit B, humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit C-infektion som kräver behandling med antiviral terapi. Obs: HIV-testning krävs inte i frånvaro av klinisk misstanke.
• Anamnes med blödningsdiates (oavsett svårighetsgrad).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive (t.ex. symptomatisk ascites), men inte begränsad till pågående eller aktiv infektion.
• Ihållande ≥ grad 3 lipas (> 2,0 - 5,0 x övre normalgränsen [ULN] med tecken eller symtom; > 5,0 x ULN och asymtomatisk).
• Ihållande proteinuri > 3,5 g/24 timmar mätt med urinproteinkreatininkvot från ett slumpmässigt urinprov (≥ Grad 3, CTCAE 5,0)
• Har något malabsorbtionstillstånd.
• Alla tillstånd som kan göra att försökspersonen inte följer studieprocedurerna och/eller studiekraven, enligt bedömningen av utredaren (till exempel: kognitiv funktionsnedsättning, psykiatrisk sjukdom, etc).