Regorafenib temozolomiddal kombinálva sugárkezeléssel vagy anélkül újonnan diagnosztizált MGMT-metilált IDH vad típusú glioblasztómában szenvedő betegeknél. (REGOMA-2)

Bevételi kritériumok:

• Férfiak és nők a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásakor 18 évesnél idősebbek.
• A vizsgálati alanynak meg kell értenie és önkéntesen alá kell írnia az ICF-et, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést/eljárást végezne.
• Orális gyógyszeres kezelésre képes betegek
• Az alany hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
• Szövettanilag igazolt IV. fokozatú GBM/gliosarcoma (WHO-kritériumok; nem IDH R132Hmutáns immunhisztokémiával [IHC] vagy 55 év feletti betegek esetében IDH1 és 2 szekvenálás) radikális vagy részleges sebészeti reszekciót követően. Ide tartoznak azok a korábban kezelésben nem részesült (kemoterápia és RT) betegek, akiknél korábban szövettanilag alacsonyabb fokú asztrocitómát diagnosztizáltak, amelyet egy későbbi végleges műtét után szövettanilag igazolt glioblasztómává minősítettek.

MEGJEGYZÉS: Az ismert izocitrát-dehidrogenáz (IDH) 1-es és 2-es betegeket ki kell zárni.

• Metilezett MGMT a helyi laboratórium szerint (piroszekvenálás esetén metiláció >10%)
• Az alanynak fel kell gyógyulnia a műtét hatásaiból, beleértve a posztoperatív fertőzéseket vagy szövődményeket. A műtétből eredő toxicitásokat az NCI CTCAE (v5.0) szerint kell megoldani. ≤ 1. fokozat a regorafenib-kezelés megkezdése előtt (kivéve a 2. fokozatú alopecia).
• Egyidejű terápiás kohorsz esetén: Előzetes tumorreszekció 7 héttel a regorafenib első adagja előtt.
• Adjuváns terápiás kohorsz esetén: Az alanynak nemrégiben kell elvégeznie a standard sugárkezelést TMZ kemoterápiával, majd stabil betegséget dokumentáló MRI-vel kell rendelkeznie a regorafenib első adagja előtt ("pszeudoprogresszió" esetén a beteg nem lesz jogosult)

• Adjuváns terápia esetén:

  1. A korábbi RT+TMZ kemoterápiából eredő összes nemkívánatos eseménynek NCI CTCAE (v5.0) szerint kell megoldódnia. 1. fokozat (kivéve az alábbiakban vázolt laboratóriumi paramétereket).
  2. Az alany nem tapasztalhat jelentős toxicitást a korábbi RT+TMZ-vel szemben (azaz 4. fokozatú hematológiai toxicitás)
• Az alanyok várható élettartama legalább 6 hónap
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0-1 (vagy KPS 70)
• Napi 4 mg vagy kevesebb dexametazon kortikoszteroid alkalmazása a regorafenib kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.

• Az alanynak a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie a szűréskor a regorafenib-kezelés megkezdése előtt 7 napon belül:

  1. Az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l növekedési faktor támogatás nélkül 7 napig (14 napig, ha az alany pegfilgrasztimot kapott).
  2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl
  3. Thrombocytaszám (plt) ≥100x 109/L
  4. A szérum káliumkoncentrációja a normál tartományon belül, vagy kiegészítőkkel korrigálható
  5. A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) és a szérum glutamát-piruvics-transzamináz (SGPT)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN).
  6. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN
  7. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy mért glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 exogén szűrési marker, például iohexol, inulin, 51Cr EDTA vagy 1125 iothalamát használatával, vagy ≥ 50 ml/perc kreatinin-clearance Cockroft-Gault egyenlet alkalmazásával.
  8. Szérum albumin > 3,5 g/dl
  9. PT (vagy INR) és APTT a normál tartományon belül
• Nem posztmenopauzás (azaz az utolsó menstruáció után kevesebb mint 2 évvel) vagy műtétileg steril (petefészkek és/vagy méh hiánya) és szexuálisan aktív nők esetében: beleegyezés a megfelelő fogamzásgátló módszer (orális fogamzásgátló, méhen belüli fogamzásgátló eszköz) alkalmazásába, vagy a fogamzásgátlás gátlási módszere spermicid zselével együtt) a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően.
• Férfi betegek, akik premenopauzás nők partnerei: beleegyezés a fogamzásgátlás gát módszerének alkalmazásába a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.

Részt vehetnek I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), illetve külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotúak.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen előzetes kezelésben részesült glióma miatt, beleértve:

  1. Előzetes prolifeprospan 20 karmusztin ostyával.
  2. Korábbi intracerebrális szer.
  3. Előzetes sugárkezelés GBM vagy alacsonyabb fokú glióma miatt.
  4. Korábbi kemoterápia vagy immunterápia GBM vagy alacsonyabb fokú glióma esetén.
  5. MEGJEGYZÉS: Az 5-aminolevulinsav által közvetített fotodinamikus terápia és a műtét előtt adott Flourcrescein az optimális műtéti reszekció elősegítésére nem minősül kemoterápiás szernek.
• Betegek, akik biopsziát végeztek a glioblasztóma sebészeti megközelítéseként.
• Erős citokróm P (CYP) CYP3A4 inhibitorokat (pl. klaritromicint, indinavirt, itrakonazolt, ketokonazolt, nefazodont, nelfinavirt, pozakonazolt, ritonavirt, szakinavirt, telitromicint, vorikonazolt) vagy erős CYP3A, phenomazinduktorokat (CYP3A, phenomazintal, phenomazintal, phenomazintal) szedő betegek rifampin, orbáncfű).
• Azok a betegek, akik a vizsgálaton kívül kiegészítő, egyidejű, aktív GBM-terápiában részesülnek.
• Az agyon kívül elhelyezkedő betegség (pl. agytörzs és leptomeningealis betegség).
• Sürgős palliatív beavatkozásra jelölt elsődleges betegség (pl. közelgő sérv) a vizsgáló megítélése szerint
• Az anamnézisben szereplő allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgálati kezeléssel vagy bármely segédanyagával szemben.
• A beteg véralvadásgátló terápiás szándéka esetén: INR vagy PT és aPTT nem a terápiás határokon belül (az intézményben érvényes orvosi szabvány szerint). MEGJEGYZÉS: Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelvei szerint az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) használata az előnyben részesített megközelítés.
• Nem tud vagy nem hajlandó agyi MRI-vizsgálatot végezni intravénás (IV) gadolíniummal.

Más rosszindulatú daganat a kórelőzményében az előző 3 évben, < 3 év betegségmentes időszakkal. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében in situ rák vagy bazális vagy laphámsejtes bőrrák szerepel, jogosultak.

• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély, csonttörés vagy tályog.
• Bármilyen cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat is) a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 6 hónapban.
• Folyamatos 2-es vagy annál súlyosabb fertőzése van (CTCAE 5.0)
• Bármilyen vérzés vagy vérzés, amely a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) közös terminológiai kritériumai alapján a National Cancer Institute (NCI) nemkívánatos eseményre vonatkozó közös terminológiai kritériumai (CTCAE) alapján, 2. fokozatú intrakraniális vérzés vagy tartós trombózisos/embóliás esemény a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül .
• Nem kontrollált vagy súlyos szívbetegség (pl. instabil angina, szívinfarktus, szívkoszorúér-stentelés vagy bypass műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 6 hónapban), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt) ), szükség van az inotróp támogatásra vagy a szívbetegségek kezelésére szolgáló eszközök (pl. pacemaker/defibrillátor) vagy magas vérnyomás esetén (azok a résztvevők, akiknél a szisztolés vérnyomás [BP] > 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm, az optimális orvosi kezelés ellenére kizárva).
• Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség, lassan progresszív nehézlégzés és improduktív köhögés, sarcoidosis, szilikózis, idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőtúlérzékenységi pneumonitis vagy tüneti pleurális folyadékgyülem.
• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség, beleértve a szisztémás lupus erythematosust, Hashimotos thyreoiditist, sclerodermát, polyarteritis nodosa vagy autoimmun hepatitist.
• Ismert hepatitis B, humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy aktív hepatitis C fertőzés, amely vírusellenes kezelést igényel. Megjegyzés: Klinikai gyanú hiányában nincs szükség HIV-tesztre.
• Vérzéses diathesis anamnézisében (a súlyosságától függetlenül).
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve (pl. tünetekkel járó ascites), de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzésre.
• Perzisztens ≥ 3. fokozatú lipáz (a normálérték felső határának > 2,0-5,0-szerese [ULN] jelekkel vagy tünetekkel; a normálérték felső határának > 5,0-szerese és tünetmentes).
• Tartós proteinuria > 3,5 g/24 óra, véletlenszerű vizeletmintából vett vizeletfehérje kreatinin arány alapján mérve (≥ 3. fokozat, CTCAE 5.0)
• Bármilyen felszívódási zavara van.
• Bármilyen állapot, amely miatt az alany nem felel meg a vizsgálati eljárásnak és/vagy a vizsgálati követelményeknek, a vizsgáló által megítélt módon (például: kognitív károsodás, pszichiátriai betegség stb.).