Регорафениб в комбинации с темозоломидом с лучевой терапией или без нее у пациентов с впервые диагностированной MGMT-метилированной глиобластомой дикого типа IDH. (REGOMA-2)

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
• Субъект должен понять и добровольно подписать ICF до проведения каких-либо оценок/процедур, связанных с исследованием.
• Пациенты, способные принимать пероральные препараты
• Субъект желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Гистологически подтвержденная ГБМ/глиосаркома IV степени (критерии ВОЗ; отсутствие мутации R132H по IDH по данным иммуногистохимии [ИГХ] или секвенирование на IDH1 и 2 в случае пациентов >55 лет), установленная после радикальной или частичной хирургической резекции. Сюда входят пациенты, ранее не проходившие лечение (химиотерапия и лучевая терапия) с предшествующим гистологическим диагнозом астроцитомы более низкой степени злокачественности, которая после последующего радикального хирургического вмешательства была повышена до гистологически подтвержденной глиобластомы.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известной изоцитратдегидрогеназой (IDH) 1 и 2 должны быть исключены.

• Метилированный МГМТ по данным местной лаборатории (в случае пиросеквенирования метилирование >10%)
• Субъект должен оправиться от последствий хирургического вмешательства, включая послеоперационные инфекции или осложнения. Токсичность, возникшая в результате хирургического вмешательства, должна быть решена в соответствии с NCI CTCAE (v5.0). Степень ≤ 1 до начала лечения регорафенибом (за исключением алопеции 2 степени).
• Для когорты сопутствующей терапии: предшествующая резекция опухоли за 7 недель до приема первой дозы регорафениба.
• Для когорты адъювантной терапии: Субъект должен недавно пройти стандартный курс лучевой терапии с химиотерапией TMZ, а затем пройти МРТ, подтверждающую стабильное заболевание, до приема первой дозы регорафениба (в случае «псевдопрогрессирования» пациент не будет иметь права на участие)

• Для адъювантной терапии:

  1. Все НЯ, возникшие в результате предшествующей химиотерапии RT+TMZ, должны разрешиться до NCI CTCAE (v5.0). Степень 1 (кроме лабораторных показателей, указанных ниже).
  2. Субъект не должен испытывать значительной токсичности от предшествующего RT+TMZ (т.е. гематологической токсичности 4 степени).
• Субъекты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) от 0 до 1 (или KPS 70)
• Применение кортикостероидов дексаметазона в дозе 4 мг или менее в день в течение 7 дней до начала приема регорафениба.

• Субъект должен иметь следующие лабораторные показатели при скрининге в течение 7 дней до начала приема регорафениба:

  1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки фактора роста в течение 7 дней (14 дней, если субъект получал пегфилграстим).
  2. Гемоглобин (Hgb) ≥10 г/дл
  3. Количество тромбоцитов (плт) ≥100x 109/л
  4. Концентрация калия в сыворотке в пределах нормы или корректируется добавками.
  5. Глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT)/аспартатаминотрансфераза (AST) и сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (ALT) ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ULN).
  6. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
  7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или измеренная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 с использованием экзогенного маркера фильтрации, такого как иогексол, инулин, 51Cr ЭДТА или 1125 йоталамат, или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
  8. Сывороточный альбумин > 3,5 г/дл
  9. ПВ (или МНО) и АЧТВ в пределах нормы
• Для женщин, не находящихся в постменопаузе (т. е. менее 2 лет после последней менструации) или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки) и сексуально активных: согласие на использование адекватного метода контрацепции (оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, или барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным желе) в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Для пациентов мужского пола, являющихся партнерами женщин в пременопаузе: согласие на использование барьерного метода контрацепции в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

Критерий исключения:

• Получали любое предшествующее лечение глиомы, включая:

  1. Предварительный пролифепроспан 20 с кармустиновой пластиной.
  2. Предыдущий внутримозговой агент.
  3. Предыдущая лучевая терапия по поводу GBM или глиомы более низкой степени злокачественности.
  4. Предыдущая химиотерапия или иммунотерапия ГБМ или глиомы более низкой степени злокачественности.
  5. ПРИМЕЧАНИЕ. Фотодинамическая терапия, опосредованная 5-аминолевулиновой кислотой, и флукрецеин, вводимый перед операцией для обеспечения оптимальной хирургической резекции, не считается химиотерапевтическим средством.
• Пациенты, которым выполняли биопсию в качестве хирургического доступа при глиобластоме.
• Пациенты, которые принимают сильные ингибиторы CYP3A4 цитохрома P (CYP) (например, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) или сильные индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, зверобой).
• Пациенты, получающие дополнительную сопутствующую активную терапию ГБМ вне исследования.
• Заболевание, локализованное вне головного мозга (например, ствола мозга и лептоменингеальные заболевания).
• Кандидат на срочное паллиативное вмешательство при первичном заболевании (например, угрожающем грыжеобразовании) по мнению исследователя.
• Аллергия или гиперчувствительность в анамнезе к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ.
• При наличии терапевтического намерения провести антикоагулянтную терапию у пациента: МНО или ПВ и АЧТВ вне терапевтических пределов (согласно медицинскому стандарту учреждения). ПРИМЕЧАНИЕ. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), предпочтительным подходом должно быть использование низкомолекулярного гепарина (НМГ).
• Невозможно или нежелание проходить МРТ головного мозга с внутривенным (внутривенным) введением гадолиния.

Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение предыдущих 3 лет с безрецидивным периодом менее 3 лет. К участию допускаются пациенты, ранее перенесшие рак in situ или базально- или плоскоклеточный рак кожи.

• Серьезная, незаживающая рана, язва, перелом кости или абсцесс.
• Любое нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Наличие продолжающейся инфекции степени тяжести 2 или выше (CTCAE 5.0).
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ 3 степени на основании общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI), внутричерепное кровоизлияние 2 степени или стойкое тромботическое/эмболическое событие в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата. .
• Неконтролируемое или тяжелое заболевание сердца (например, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения), симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия (включая трепетание/фибрилляцию предсердий). ), потребность в инотропной поддержке или использовании устройств при сердечных заболеваниях (например, кардиостимуляторах/дефибрилляторах) или гипертонии (участники с систолическим артериальным давлением [АД] > 160 мм рт. ст. или диастолическим АД > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медицинское лечение, должны быть Исключенный).
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, медленно прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель, саркоидоз, силикоз, идиопатический легочный фиброз, легочный гиперчувствительный пневмонит или симптоматический плевральный выпот.
• Активное, известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание, включая системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, склеродермию, узелковый полиартериит или аутоиммунный гепатит.
• Известный анамнез гепатита В, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции гепатита С, требующий лечения противовирусной терапией. Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется при отсутствии клинических подозрений.
• В анамнезе геморрагический диатез (независимо от степени тяжести).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая (например, симптоматический асцит), но не ограничиваясь продолжающейся или активной инфекцией.
• Персистирующая липаза ≥ 3 степени тяжести (> 2,0–5,0 x верхняя граница нормы [ВГН] с признаками или симптомами; > 5,0 x ВГН и бессимптомно).
• Стойкая протеинурия > 3,5 г/24 часа, измеренная по соотношению белка и креатинина в моче из случайной пробы мочи (≥ 3 степени, CTCAE 5,0).
• Имеются какие-либо состояния мальабсорбции.
• Любое состояние, которое может сделать субъект несоответствующим процедурам исследования и/или требованиям исследования, по мнению исследователя (например: когнитивные нарушения, психиатрическое заболевание и т. д.).