Regorafenib w skojarzeniu z temozolomidem z radioterapią lub bez niej u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym IDH typu dzikiego z metylacją MGMT. (REGOMA-2)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
• Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
• Pacjenci zdolni do przyjmowania leków doustnych
• Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.
• Histologicznie potwierdzony GBM/gliosarcoma stopnia IV (kryteria WHO; mutant R132H inny niż IDH metodą immunohistochemiczną [IHC] lub sekwencjonowanie IDH1 i 2 w przypadku pacjentów > 55. roku życia) stwierdzony po radykalnej lub częściowej resekcji chirurgicznej. Obejmuje to pacjentów nieleczonych wcześniej (chemioterapią i RT), z wcześniejszym rozpoznaniem histologicznym gwiaździaka o niższym stopniu złośliwości, który po kolejnej ostatecznej operacji został przekształcony w potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego.

UWAGA: Należy wykluczyć pacjentów ze stwierdzoną dehydrogenazą izocytrynianową (IDH) 1 i 2.

• Metylowany MGMT według lokalnego laboratorium (w przypadku pirosekwencjonowania metylacja >10%)
• Podmiot musiał już wyzdrowieć po skutkach operacji, w tym po infekcjach i powikłaniach. Toksyczność wynikająca z operacji musi zostać rozwiązana zgodnie z NCI CTCAE (wersja 5.0) Stopień ≤ 1. przed rozpoczęciem leczenia regorafenibem (z wyjątkiem łysienia stopnia 2.).
• Dla kohorty otrzymującej leczenie skojarzone: Wcześniejsza resekcja guza do 7 tygodni przed pierwszą dawką regorafenibu.
• Dla kohorty otrzymującej terapię uzupełniającą: Uczestnik musiał niedawno ukończyć standardowy cykl radioterapii z chemioterapią TMZ, a następnie przed podaniem pierwszej dawki regorafenibu wykonać badanie MRI dokumentujące stabilną chorobę (w przypadku „pseudoprogresji” pacjent nie będzie się kwalifikował).

• W przypadku terapii uzupełniającej:

  1. Wszystkie zdarzenia niepożądane wynikające z wcześniejszej chemioterapii RT+TMZ muszą ustąpić do NCI CTCAE (wersja 5.0) Stopień 1 (z wyjątkiem parametrów laboratoryjnych opisanych poniżej).
  2. Uczestnik nie mógł doświadczyć znaczącej toksyczności po wcześniejszej terapii RT+TMZ (tj. toksyczności hematologicznej stopnia 4).
• Przewidywana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 6 miesięcy
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) od 0 do 1 (lub KPS 70)
• Stosowanie kortykosteroidów z deksametazonem w dawce 4 mg lub mniejszej na dobę w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem stosowania regorafenibu.

• W czasie badania przesiewowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem regorafenibu pacjent musi mieć następujące wyniki badań laboratoryjnych:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu przez 7 dni (14 dni, jeśli pacjent otrzymywał pegfilgrastym).
  2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL
  3. Liczba płytek krwi (plt) ≥100 x 109/l
  4. Stężenie potasu w surowicy w granicach normy lub można je skorygować suplementami
  5. Transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy i transaminaza glutaminianowo-pirogronowa (SGPT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN).
  6. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  7. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub zmierzony współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 przy użyciu egzogennego markera filtracji, takiego jak joheksol, inulina, 51Cr EDTA lub jotalaminian 1125, lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta.
  8. Albumina w surowicy > 3,5 g/dl
  9. PT (lub INR) i APTT w granicach normy
• W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie (tzn. < 2 lata od ostatniej miesiączki) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy) i które są aktywne seksualnie: zgoda na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (doustne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna, lub barierową metodę antykoncepcji w połączeniu z żelem plemnikobójczym) w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• W przypadku mężczyzn będących partnerami kobiet w okresie przedmenopauzalnym: zgoda na stosowanie barierowej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Do udziału kwalifikują się uczestnicy cierpiący na cukrzycę typu I, niedoczynność tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego lub schorzenia, których nie przewiduje się nawrotu w przypadku braku czynnika zewnętrznego.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymałeś jakiekolwiek wcześniejsze leczenie z powodu glejaka, w tym:

  1. Wcześniej prolifeprospan 20 z waflem karmustynowym.
  2. Wcześniejszy środek śródmózgowy.
  3. Wcześniejsza radioterapia z powodu GBM lub glejaka o niższym stopniu złośliwości.
  4. Wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia w przypadku GBM lub glejaka o niższym stopniu złośliwości.
  5. UWAGA: Terapia fotodynamiczna za pośrednictwem kwasu 5-aminolewulinowego i Flourcresceina podawane przed operacją w celu ułatwienia optymalnej resekcji chirurgicznej nie są uważane za środki chemioterapeutyczne.
• Pacjenci, u których wykonano biopsję w ramach dojścia chirurgicznego glejaka wielopostaciowego.
• Pacjenci przyjmujący silne inhibitory CYP3A4 cytochromu P (CYP) (np. klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) lub silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca).
• Pacjenci otrzymujący dodatkową, jednoczesną, aktywną terapię GBM poza badaniem.
• Choroby umiejscowione poza mózgiem (np. choroba pnia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych).
• Kandydat do pilnej interwencji paliatywnej z powodu choroby podstawowej (np. zagrażającej przepukliny) według oceny badacza
• Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• W przypadku zamiaru leczenia przeciwzakrzepowego u pacjenta: INR lub PT i aPTT nie mieszczące się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym obowiązującym w placówce). UWAGA: Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) preferowanym podejściem powinno być stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• Niemożność lub niechęć do poddania się badaniu MRI mózgu z użyciem dożylnego (IV) gadolinu.

Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z okresem wolnym od choroby < 3 lata. Kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości przebyli raka in situ lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.

• Poważna, niegojąca się rana, wrzód, złamanie kości lub ropień.
• Jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego.
• Czy masz ciągłą infekcję o nasileniu stopnia 2 lub wyższego (CTCAE 5.0)
• Każdy krwotok lub zdarzenie krwawienia ≥ stopnia 3. w oparciu o wspólne kryteria terminologiczne zdarzenia niepożądanego (CTCAE) opracowane przez Narodowy Instytut Raka (NCI), krwotok śródczaszkowy 2. stopnia lub utrzymujące się zdarzenie zakrzepowe/zatorowe w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku .
• Niekontrolowana lub ciężka choroba serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, wszczepienie stentu wieńcowego lub operacja bajpasów w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego), objawowa zastoinowa niewydolność serca, poważna niekontrolowana arytmia serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków) ), konieczność stosowania wsparcia inotropowego lub stosowania urządzeń stosowanych w chorobach serca (np. rozruszników serca/defibrylatorów) lub nadciśnienia tętniczego (uczestnicy ze skurczowym ciśnieniem krwi [BP] > 160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 100 mmHg pomimo optymalnego leczenia mają być poddani leczeniu wyłączony).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, powoli postępująca duszność i bezproduktywny kaszel, sarkoidoza, krzemica, idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc z powodu nadwrażliwości płuc lub objawowy wysięk opłucnowy.
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, w tym toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie tarczycy Hashimoto, twardzina skóry, guzkowe zapalenie tętnic lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
• Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C wymagającego leczenia przeciwwirusowego. Uwaga: badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane w przypadku braku podejrzeń klinicznych.
• Historia skazy krwotocznej (niezależnie od ciężkości).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym (np. objawowe wodobrzusze), ale nie ograniczająca się do trwającej lub aktywnej infekcji.
• Trwała lipaza ≥ 3. stopnia (> 2,0–5,0 x górna granica normy [GGN] z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi; > 5,0 x GGN i bezobjawowa).
• Utrzymujący się białkomocz > 3,5 g/24 godziny mierzony na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu (≥ stopień 3, CTCAE 5,0)
• Masz jakiekolwiek zaburzenia wchłaniania.
• Każdy stan, który według oceny Badacza może spowodować, że podmiot nie będzie przestrzegał procedur badania i/lub wymogów badania (na przykład: upośledzenie funkcji poznawczych, choroba psychiczna itp.).