慢性滲出性中耳炎の小児における換気チューブの短期的影響

主旨書

背景 滲出性中耳炎 (OME) は、デンマークの幼児によく見られる症状です。 デンマークの子どもの 60% は、7 歳になるまでに少なくとも 1 回は OME または急性中耳炎を経験します。

OME は漿液性および/または粘液性の分泌物を伴う中耳の非化膿性炎症によって定義される症状であり、漿液性中耳炎としても知られる理由です。 診断は、一般開業医または耳鼻咽喉科 (ENT) 専門医によって、耳鏡検査とティンパノメーターでの中耳圧の測定によって行われることがほとんどです。 中耳内に液体が滞留した状態が 3 か月間続いた後、通常、グロメットとも呼ばれる鼓膜切開チューブを鼓膜に挿入する治療が行われます。 OME には、耳痛、難聴、生活の質の低下など、さまざまな程度の非感染性症状が伴う場合があります。

鼓膜切開チューブ挿入術 (TTI) は、急性中耳炎を繰り返す小児にも行われます。 デンマーク保健当局「Sundhedsstyrelsen」は、複数のデンマーク耳鼻咽喉科医と協力し、TTIに関する査読済みの国家臨床ガイドライン(NCG)を発行しました。

デンマークは、小児における鼓膜切開チューブ挿入率（TTI）が世界で最も高い国です。 デンマークでは毎年、約 36,000 件の TTI が子供たちに行われています。 年間発生率は、0～3歳の小児では108：1,000、0～15歳の小児では35：1,000です。 比較すると、英国、米国、カナダでは年間発生率は 10 : 1,000 未満です。 DØNHOF (デンマーク耳鼻咽喉科専門医機構研究グループ) による最近の研究では、TTI 処置の大部分が国家臨床ガイドライン (NCG) に従って実施されていることが示されています。

しかし、国ごとの手続き比率のこの大きな違いには疑問が生じます。 この処置はデンマークでは頻繁に行われていますか、それとも他の国では十分な頻度ではありませんか? デンマークでは世界の他の地域と比べて、OMEに苦しむ子供たちの数が多いのでしょうか? OME を持つ子供の聴覚、言語、認知発達に対する TTI の影響を評価するために、大規模かつ徹底的な研究が行われています。 これまでのところ、長期的な大きなメリットは見つかっていません。

OME を持つ子供とその養育者の生活の質 (QoL) に関する質の高い研究はほとんどありません。 このテーマに関するアンケート調査では、介護者は一般に、TTI 後に子どもの QoL が向上したと報告していることがわかりました。 特に、養育者は、自分の子供が OME と診断されたとき、睡眠パターンが悪く、睡眠パターンが乱れていると述べています。 彼らはまた、TTI 後に睡眠パターンが大幅に改善され、子供だけでなくその養育者の QoL も向上すると報告しています。 これらの QoL アンケート調査は無作為化されておらず、介護者が TTI を好む可能性がある選択バイアスのリスクが高くなります。

全国的に発表された最新の研究でも、TTI の効果について客観的でランダム化された評価の必要性が指摘されています。 これは最近まで不可能でした。

FDA 承認の新しいテクノロジーである Actigraph gt3x+ 3 軸加速度計は、睡眠中の動き、覚醒、総睡眠量を客観的に記録することを可能にし、それによって子供の睡眠の質 (睡眠効率とも呼ばれます) を評価することができます。

TTIによる治療が適応となる前に、OMEの観察期間がどれくらい必要かについては、国際的に議論されています。 デンマークや他の多くの国では、観察期間は 3 か月に設定されています。 デンマーク全土に広がる26の耳鼻咽喉科クリニックからTTIを提供された子供たちに対する介護者による観察的患者報告結果（PRO）研究では、TTI処置の91％がNCGに従って実施されたことが示された。 ただし、これには難聴やティンパノメトリーに関するデータはありませんでした。 OME は自然に治る病気であるため、観察期間を長くすれば、手術を受ける小児の数が少なくなる可能性があります。 したがって、現在の NCG がより長い観察期間と比較して子供とその家族にとって有益であるかどうかを研究する必要があります。

目的

1. Actigraph gt3x+ 加速度計を使用した最先端の客観的測定と検証済みのアンケートにより、TTI の前後で OME を持つ子供の睡眠効率を評価します。 TTI を実施するかどうかの決定は NCG に従って行われます。
2. 検証済みのアンケートと子供の睡眠パターンの測定を通じて、TTI の前後で子供とその保護者の QoL を評価します。
3. 現在推奨されている 3 か月の観察期間が十分であるか、それとも 4 か月の観察がより適切であるかを評価します。

仮説

1. OME を持つ子供の TTI は、より良い睡眠パターンとより良い睡眠効率を誘発します。
2. TTI により、子供とその保護者の QoL が向上します。
3. TTI を決定するまでの現在の観察期間は 3 か月で十分です。

方法 研究デザイン 研究デザインはランダム化比較試験です。 睡眠効率を分析している人は、データが介入グループからのものなのか対照グループからのものなのかが分からず、ランダム化については知らされていません。 倫理的および実際的な理由から、養育者と子供たちはランダム化について盲目にすることはできません。

デンマークにおける TTI 手術の大部分は、公衆衛生施設の一部として民間の耳鼻咽喉科 (ENT) 専門医によって行われています。 耳鼻咽喉科専門医は、子供たちが TTI 処置に関する NCG の要件を満たし、除外基準をスクリーニングする場合に、子供たちを含める責任を負います。 子どもたちは 3 か月連続で OME と診断されなければならず、養育者は子どもの聴覚に障害があるのではないかと疑っています。 お子様が参加基準に適合する場合、参加を求められる前に、お子様とその保護者に治験について口頭および書面で通知されます。 子供たちは縦断的に含まれ、介入グループまたは対照グループに無作為に割り当てられます。

介入グループは、NCG に従って耳鼻咽喉科専門医によって実施される TTI を予定されており、処置の前後 7 日間の睡眠登録が行われます。 対照群は、包含ポイントで7日間の睡眠登録を行った後、さらに1か月間観察します。 その後、対照群の子供たちは耳鼻咽喉科医によって再評価されます。 それでも TTI の対象基準を満たしている場合は、その処置が提供され、介入グループに組み込まれます。 どちらのグループでも、耳鼻咽喉科専門医は提供されたアンケートに記入し、TTI 前に介護者が報告した症状と、TTI 前後の耳鏡検査やティンパノメトリーなどの客観的所見を文書化する必要があります。 TTI が聴覚に及ぼす影響は徹底的に調査されているため、この研究の最終結果ではありません。 ただし、子供の聴力の変化に対する保護者の評価に関する質問はアンケートに含まれています。 介護者に対する QoL アンケートは、参加時、およびグループに応じて TTI 後または 1 か月の観察後に再度回答する必要があります。

保護者は、いつでも子供にパラセタモールを与えた場合は子供を寝かしつけた時間を書き留め、子供が毎晩どれくらい眠ったかを推定するよう求められます。 睡眠登録期間中に競合する病気があった場合にコメントするオプションもあります。

子どもたちの睡眠中の活動を記録し、それによって睡眠パターンと効率を記録するために、形状とサイズが腕時計に似た Actigraph gt3x+ と呼ばれる 3 軸加速度計が取り付けられます。 これは非侵襲的なモニターであり、睡眠中の動きに関する正確で検証済みのデータを提供します。 これは、FDA 承認の医療技術機器であり、子供の活動を測定するための最先端のものです。 子供たちは夜間のみ手首に時計を着用します。

小児の睡眠は、参加時間にできるだけ近く、TTI 前の 7 泊と処置直後の 7 泊、つまり介入グループでは合計 14 泊が記録されます。

対照群では、組み入れ時に睡眠を7晩モニタリングします。 1か月の観察後、耳鼻咽​​喉科医による再評価が行われます。 NCG の基準を満たしていれば、彼らにも TTI が提供されます。 同意した場合、彼らは介入グループに参加し、TTI の 7 日前と 7 夜の睡眠中の活動量を測定し、介護者は再びアンケートに記入します。 これは、対照群の子供たちの合計で最大 21 泊の測定となります。 ドナルドソンタイプのグロメットは、すべての TTI 手順で使用されます。

研究バイオバンク このプロジェクトに関連して、バイオバンクが設立される予定です。 TTI 処置中は、耳管/グロメット周囲の炎症や閉塞のリスクを最小限に抑えるために、中耳内の液体が吸引によって除去されます。 この液体は通常は廃棄されますが、このプロジェクトでは、後のマイクロバイオーム分析のために液体は保管されます。

分析には、細菌およびウイルスの残存物、16 s rRNA および 16 s rDNA の検査が含まれます。 片耳あたり約 2 mL の液体は、安全な施設内の摂氏 -80 度の冷凍庫に保存されます。

バイオバンクの目的は、すべてのサンプルが収集され、分析ツールの資金が十分に調達されるまで液体を保管することです。

バイオバンクは 2025 年 12 月 31 日に消滅します。 余分な液体はすべて廃棄されます。

統計的考察 サンプルサイズを計算するために、次の数学的仮定が行われました。 TTI前の推定覚醒/睡眠中の高活動期間: 1晩あたり6エピソード。 睡眠中の覚醒の減少/高活動期間の推定値 = 20% は、TTI 後の 1 晩あたり 6 x 0.8 = 4.8 エピソードを意味します。 正常な子供の母集団の推定標準偏差: 1 晩あたり 2 ～ 8 エピソード。

計算された標準偏差は、8-2 = 6 x 0,95 = 5,70/4 = 1,425 と等しくなります。 タイプ 1 誤差 (α) は標準 0.05 に従って設定されます。 タイプ 2 誤差 (β) は標準に従って 0,2 に設定され、検出力は 0,8 に設定されます。 各グループの計算されたサンプル サイズは 24 人の子供に等しく、合計 48 人の子供を意味します。

最後に、中退率は 20% と推定され、これを合計に追加します: 48 x 1,2 = 58 人の子供たち。 捜査当局はそれを60に四捨五入することにした。

サンプルサイズは次のとおりです: 対照グループの子供 30 人、介入グループの子供 30 人。 対照群の 30 人の子供も、1 か月の観察後、TTI の NCG 基準を満たしていれば介入群に含めることができることに留意してください。 これは、介入グループに 60 人の子供が含まれる可能性があることを意味します。

科学的および社会経済的観点 最新の国内および国際的な研究やレビューでも、TTI の影響を調査するランダム化比較研究が求められています。 このランダム化比較研究は、結果に関係なく、まったく新しい知識を提供します。 OME に関連して睡眠効率を測定したのはこれが初めてです。 もしそれがTTI後の睡眠における客観的に測定された有意な改善を証明し、それがQoLアンケートの回答と相関するのであれば、OMEに苦しむ子供たちに利益をもたらし、デンマークの臨床現場を支援する国際的な変革となる可能性がある。 良質な睡眠は、子どもが新しい知識を習得する能力にとって、また養育者が仕事に行って仕事を遂行できるようにする上で非常に重要な要素です。 したがって、それはTTIの新しい国際臨床ガイドラインにつながり、OMEを持つ子供たちとその家族により良いQoLをもたらす可能性があります。 私たちの研究が有意な効果を示さなければ、デンマークの子供たちのTTIの減少を示唆する証拠が得られる可能性があります。

参加者への副作用とリスク この研究に参加しても、研究に参加しない小児と比較して、参加者に健康上のリスクが生じることはありません。 TTI を受けるまでさらに 1 か月待つことによる副作用、合併症、または不利益は文書化されていません。 (10) TTI に関連する全体的なリスクは、主に全身麻酔のリスクと、外科的治療が必要となる可能性がある持続的な鼓膜穿孔のリスク 1 ～ 6% です。 FDA の承認を受けている Actigraph gt3x+ 加速度センサーの使用や装着にはリスクはありません。 Actigraph gt3x+ 加速度計は、これまでに子供の活動を測定する数多くの研究で使用されてきました。

科学的倫理的考慮 この試験はデンマーク科学研究委員会 (Nationale Videnskabsetiske Komité) REG-131-2015 によって承認されており、ガイドラインのセクション 4.2.1.1 のカテゴリー C の基準を満たしています。 この試験はデンマークのデータ保護庁「Datatilsynet」によっても承認されており、clinicaltrials.govに登録されています。 参加者に関する情報は一般データ保護規則 (GDPR) によって保護されています。

実際の実現可能性 この研究は、ジーランド大学病院耳鼻咽喉科・顎顔面外科の主任研究者であるプレベン・ホモエ医学博士、DMSc教授と、現場研究者で同僚のトリーン・ナイボ・ラネリス医学博士によって開始されました。 それぞれ独自の私立耳鼻咽喉科クリニックを持つ2人の耳鼻咽喉科医（ピーター・コフォード・ティンスガード医学博士とクリスチャン・ハミルトン・ハイデマン医学博士）が研究計画の最初から参加し、患者を含めた研究施設としての役割を果たし、同意を集めた。 、アンケート、TTI とコントロールの実行。

Trine N. Ranneries は現在、専門医登録士であり、耳鼻咽喉科専門医になるための研修が残り 1 年残っており、Peter Tingsgaard の診療を受けています。

参加者の参加とデータの収集は、wActisleep の時計とソフトウェアを取得するための「Foreningen af Danske Speciallægers forskningsfond」（デンマークの開業医のための研究財団）からの資金提供によって開始されました。

現時点では参加者60名全員が参加しており、追跡調査期間は終了している。