R/R 急性白血病およびリンパ腫に対する CD19 指向性 CAR-T 細胞療法 (CARTHEDRALL)

包含基準:

非ホジキンリンパ腫 (B-NHL) の場合:

• 署名済みのインフォームド・コンセントフォームの提供。
• 年齢は18歳から70歳まで。
• Eastern Cooperative Oncology Group によるパフォーマンス ステータス < 2;

• 以下のタイプの再発または難治性 B-NHL (生検で確認):

  • びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL、NOS)。
  • 高悪性度B細胞リンパ腫(HGBCL);
  • MYCおよびBCL-2再構成を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫/高悪性度B細胞リンパ腫。
  • 濾胞性リンパ腫 (FL) グレード 3B。または
  • 形質転換濾胞性リンパ腫 (tFL)

• 以下に定義する抗CD20モノクローナル抗体とアントラサイクリンを含む少なくとも1つのスキームを伴う2種類以上の全身療法に対して難治性または再発した：

  • 難治性：最後の治療に対する最良の反応として、部分奏効（PR）、安定した疾患（SD）、または進行性疾患（PD）。ルガノ基準に従ってPET-CTによって評価され、新たな生検によって確認される。
  • 再発疾患：最後の治療に対する完全な反応を得た後の疾患の再発。ルガノ基準に従ってPET-CTによって評価され、新たな生検によって確認されます。

• 自家造血前駆細胞移植（ASCT）を行ったことがある、または受ける資格がない。 不適格性は次のように定義されます。

  • サルベージ化学療法後に少なくとも部分的な反応が見られない。または
  • 研究者が定義した造血前駆細胞 (HPC) の動員および/または収集の失敗。

• 測定可能な疾患は次のように定義されます。

  • 短軸の長さに関係なく、長軸が 15 mm を超える結節病変、および/または
  • 短軸の長さに関係なく、長軸が10 mmを超える節外病変（リンパ節または結節塊の外側、ただし肝臓および脾臓を含む）。
• 適切な臓器機能:

腎機能は次のように定義されます。

• 推定糸球体濾過量 (eGFR) ≥ 40 mL/min/1.73 平方メートル

肝機能は次のように定義されます。

• アラニントランスアミナーゼ (ALT) およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN。そして
• 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN（ギルバート症候群の患者を除く）。

血液機能 (14 日間の輸血に関係なく) は次のように定義されます。

• 絶対好中球数 (ANC) >500/uL
• 血小板 ≥ 50,000/μL

• ヘモグロビン >7.0 g/dl

  • 妊娠の可能性のある女性において、CAR-T細胞注入後1年間は効果的な避妊手段を使用する意欲がある。
  • 男性参加者の場合、CAR-T細胞注入後1年間バリア避妊法を使用する意欲がある
  • 研究参加期間中の入院治療、外来治療、検査室モニタリング、および必要な来院に応じることができる。

急性リンパ芽球性白血病 (B-ALL) の場合:

• 署名済みのインフォームド・コンセントフォームの提供。
• 年齢 3 歳以上 25 歳未満。
• 16 歳以上の患者については東部協力腫瘍学グループによるパフォーマンス ステータス < 2、または 16 歳未満の患者については Lansky パフォーマンス ステータスによると 50% 以上。
• 再発または難治性のCD19陽性B-ALLで、スクリーニング来院後3か月以内にCD19疾患の発現が記録されている。

• 以下に定義される再発性または難治性の疾患;

  • 2つの異なる化学療法ライン後に血液学的完全寛解（形態学的評価による骨髄のリンパ芽球数が5％未満）を獲得できなかった。または
  • 少なくとも1回の過去の化学療法レジメン後に再発または難治性であり、利用可能なドナー（代替ドナーを含む）の欠如、併存疾患のために同種造血前駆細胞移植（HSCT）を受ける資格がなく、以前にHSCTを受けたことがある、または拒否したことがある。または
  • HSCT後6か月以上経過した再発疾患。または
  • フィラデルフィア陽性B-ALLの場合、TKi以上の後に再発または難治性。
• スクリーニングから30日以内の形態学的評価によるリンパ芽球が5%以上の骨髄
• 適切な臓器機能:

腎機能は次のように定義されます。

• 推定糸球体濾過量 (eGFR) ≥ 40 mL/min/1.73 平方メートル

肝機能は次のように定義されます。

• アラニントランスアミナーゼ (ALT) およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 5 × ULN;そして

• 総ビリルビン ≤ 2 × ULN（ギルバート症候群の患者を除く）。

  • 妊娠の可能性のある女性において、CAR-T細胞注入後1年間は効果的な避妊手段を使用する意欲がある。
  • 男性参加者の場合、CAR-T細胞注入後1年間バリア避妊法を使用する意欲がある
  • 研究参加期間中、外来治療、検査室モニタリング、必要な来院に応じることができる。 親研究と長期追跡観察研究の期間

除外基準:

非ホジキンリンパ腫 (B-NHL) の場合:

• 以下を除く、スクリーニング前2年以内にB-NHLとは異なるがんの既往歴または再発歴がある：

  • 治癒的に治療された非黒色腫性皮膚がん。
  • 治癒的に治療された上皮内子宮頸癌。
  • 活動性疾患の証拠がなく、治癒目的で治療された局所性乳がん。または
  • 転移性疾患の証拠がなく、積極的な監視または抗アンドロゲン療法を受けている限局性前立腺がん。
• ダウン症候群、ファンコニ貧血、テロメロパシー、リ・フラウメニ、ブラックファン・ダイアモンド貧血、先天性免疫不全症など、造血系に影響を与える症候群および/または遺伝病;
• 以前のCAR-T療法の履歴。
• 以前の固形臓器移植の病歴;
• 疾患による活動性の中枢神経系（CNS）の関与。脳脊髄液（CSF）の画像または細胞学/免疫表現型検査によって検出されます。
• 原発性中枢神経系リンパ腫 (PCNSL);
• 原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);
• -スクリーニング来院前2週間以内に、IV抗生物質を必要とする制御不能な全身感染症（ウイルス、細菌、または真菌）の証拠。
• 既知の HIV 感染;
• 既知のHTLV IおよびII感染。
• 以前の結核の病歴;
• シャーガス病血清学的検査が陽性。

• 活動性/進行中の感染を示す B 型肝炎または C 型肝炎検査。以下のように定義されます。

  • HBV：HBs抗原陽性の患者は除外される。 抗HBc抗体が陽性でHBs抗原が陰性の患者は、無作為化の前にB型肝炎のPCR評価が必要です。 B型肝炎のPCR陽性患者は除外されます。
  • HCV：C型肝炎抗体が陽性の患者は、研究に参加する前にC型肝炎RNAが陰性の結果で登録される場合があります。 C型肝炎 RNA陽性の患者は除外されます。
• 脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などの症候性CNS疾患（または過去1年以内に治療が必要な疾患）の病歴。
• -スクリーニング前の過去6か月以内に、ニューヨーク心臓協会の心不全の機能分類システムでグレード3以上と定義された重篤な心血管疾患、心筋梗塞の病歴、制御不能または症候性の不整脈、または不安定狭心症。
• -低酸素血症（パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度が室内空気で93％以上）を伴う慢性肺疾患、またはスクリーニング来院前4週間以内に制御されていない

• 自己免疫疾患の病歴（重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎）末端臓器損傷を伴う、またはスクリーニング来院前2年間に全身性免疫抑制/全身性疾患修飾薬を必要とする患者。

  • 安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受けている甲状腺機能低下症の参加者は参加資格がある可能性があります。
  • 1型糖尿病がコントロールされており、インスリン療法を受けている参加者は研究の参加資格がある。
• -スクリーニング来院前6か月以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴、またはその他の理由でスクリーニング時に全身性抗凝固療法を使用する必要がある。
• スクリーニング来院後 4 週間以内に大手術を行った場合。
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既往または疑い。
• スクリーニング訪問の1か月以内に生ワクチンまたは弱毒化ウイルスワクチンを接種している。
• 治験治療のあらゆる成分に対して、アナフィラキシーを含む過敏症が既知の患者。
• 妊娠、授乳中、または研究中またはCAR-T細胞注入後12か月以内に妊娠を計画している。
• 妊娠の可能性のある女性の場合、CAR-T 細胞注入の 7 日前に血清学的妊娠検査が陰性であることが必要です。
• 妊娠の可能性のある女性およびすべての男性参加者は、CAR-T 細胞注入後 12 か月間、バリアおよび非常に効果的な避妊方法 (研究プロトコールに概要が記載されている) を喜んで遵守する必要があります。
• 研究者の意見では、研究の安全性または有効性の評価を妨げる可能性がある他の病状の存在;
• 研究者の評価によると、余命は12週間未満。

急性リンパ芽球性白血病 (B-ALL) の場合::

• 以下を除く、スクリーニング前2年以内にB-NHLとは異なるがんの既往歴または再発歴がある：

  • 治癒的に治療された非黒色腫性皮膚がん。
  • 治癒的に治療された上皮内子宮頸癌。
  • 活動性疾患の証拠がなく、治癒目的で治療された局所性乳がん。または
  • 転移性疾患の証拠がなく、積極的な監視または抗アンドロゲン療法を受けている限局性前立腺がん。
• ダウン症候群、ファンコニ貧血、テロメロパシー、リ・フラウメニ、ブラックファン・ダイアモンド貧血、先天性免疫不全症など、造血系に影響を与える症候群および/または遺伝病;
• 単独の髄外疾患。

• 疾患による活動性の中枢神経系（CNS）の関与（NCCNガイドラインによるとCNS-3）。スクリーニング来院から30日以内に脳脊髄液（CSF）の細胞診/免疫表現型検査によって検出される。

  • スクリーニング来院から 30 日以内の CNS-1 および CNS-2 患者は登録できます。
• バーキット白血病/リンパ腫
• 活動性の急性または慢性移植片対宿主病（GvHD）、またはスクリーニング来院前の過去12週間に免疫抑制剤で制御されている。
• 抗CD19抗体を含む治療（例: ブリナツモマブ）;
• 以前のCAR-T療法の履歴。
• 以前の固形臓器移植の病歴;
• -スクリーニング来院前2週間以内に、IV抗生物質を必要とする制御不能な全身感染症（ウイルス、細菌、または真菌）の証拠。
• 既知の HIV 感染;
• 既知のHTLV IおよびII感染。
• 以前の結核の病歴;
• シャーガス病血清学的検査が陽性。

• 活動性/進行中の感染を示す B 型肝炎または C 型肝炎検査。以下のように定義されます。

  • HBV：HBs抗原陽性の患者は除外される。 抗HBc抗体が陽性でHBs抗原が陰性の患者は、無作為化の前にB型肝炎のPCR評価が必要です。 B型肝炎のPCR陽性患者は除外されます。
  • HCV：C型肝炎抗体が陽性の患者は、研究に参加する前にC型肝炎RNAが陰性の結果で登録される場合があります。 C型肝炎 RNA陽性の患者は除外されます。
• 脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などの症候性CNS疾患（または過去1年以内に治療が必要な疾患）の病歴。
• -スクリーニング前の過去6か月以内に、ニューヨーク心臓協会の心不全の機能分類システムでグレード3以上と定義された重篤な心血管疾患、心筋梗塞の病歴、制御不能または症候性の不整脈、または不安定狭心症。
• -低酸素血症（パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度が室内空気で93％以上）を伴う慢性肺疾患、またはスクリーニング来院前4週間以内に制御されていない

• 自己免疫疾患の病歴（重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎）末端臓器損傷を伴う、またはスクリーニング来院前2年間に全身性免疫抑制/全身性疾患修飾薬を必要とする患者。

  • 安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受けている甲状腺機能低下症の参加者は参加資格がある可能性があります。
  • 1型糖尿病がコントロールされており、インスリン療法を受けている参加者は研究の参加資格がある。
• -スクリーニング来院前6か月以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴、またはその他の理由でスクリーニング時に全身性抗凝固療法を使用する必要がある。
• スクリーニング来院後 4 週間以内に大手術を行った場合。
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既往または疑い。
• スクリーニング訪問の1か月以内に生ワクチンまたは弱毒化ウイルスワクチンを接種している。
• 治験治療のあらゆる成分に対して、アナフィラキシーを含む過敏症が既知の患者。
• 妊娠、授乳中、または研究中またはCAR-T細胞注入後12か月以内に妊娠を計画している。
• 妊娠の可能性のある女性の場合、CAR-T 細胞注入の 7 日前に血清学的妊娠検査が陰性であることが必要です。
• 妊娠の可能性のある女性およびすべての男性参加者は、CAR-T 細胞注入後 12 か月間、バリアおよび非常に効果的な避妊方法 (研究プロトコールに概要が記載されている) を喜んで遵守する必要があります。
• 研究者の意見では、研究の安全性または有効性の評価を妨げる可能性がある他の病状の存在;
• 研究者の評価によると、余命は12週間未満。