Terapia con células CAR-T dirigida por CD19 para la leucemia y el linfoma agudos R/R (CARTHEDRALL)

Criterios de inclusión:

Para linfomas no Hodgkin (B-NHL):

• Entrega de un formulario de Consentimiento Informado firmado;
• Edad entre 18 y 70 años;
• Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• LNH-B recidivante o refractario de los siguientes tipos (confirmado mediante biopsia):

  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, NOS);
  • Linfoma de células B de alto grado (HGBCL);
  • Linfoma difuso de células B grandes/linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL-2;
  • Linfoma folicular (FL) grado 3B; o
  • Linfoma folicular transformado (tFL)

• Refractario o recaído a dos o más líneas de terapia sistémica, con al menos un esquema que contenga un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y antraciclina, según se define a continuación:

  • Refractariedad: respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD) como mejor respuesta al último tratamiento, evaluada mediante PET-CT, según los criterios de Lugano y confirmada mediante una nueva biopsia.
  • Enfermedad recidivante: reaparición de la enfermedad tras obtener una respuesta completa al último tratamiento, valorada mediante PET-CT, según los criterios de Lugano y confirmada mediante una nueva biopsia.

• Haber realizado o no ser elegible para un autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas (ASCT). La inelegibilidad se define por:

  • Falta de respuesta al menos parcial después de la quimioterapia de rescate; o
  • No movilizar y/o recolectar células progenitoras hematopoyéticas (HPC), según lo definido por el investigador.

• Enfermedad medible, definida como:

  • Lesiones ganglionares >15 mm en el eje largo, independientemente de la longitud del eje corto, y/o
  • Lesiones extraganglionares (fuera de los ganglios linfáticos o masas ganglionares, pero que incluyen hígado y bazo) >10 mm en el eje largo, independientemente de la longitud del eje corto.
• Función adecuada de los órganos:

Función renal definida como:

• tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Función hepática definida como:

• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; y
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert.

Función hematológica (independientemente de transfusiones durante 14 días) definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >500/uL
• Plaquetas ≥ 50.000/uL

• Hemoglobina >7,0 g/dl

  • En mujeres en edad fértil, disposición a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 1 año después de la infusión de células CAR-T.
  • En participantes masculinos, disposición a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante 1 año después de la infusión de células CAR-T
  • Capaz de cumplir con el tratamiento hospitalario, el tratamiento ambulatorio, el seguimiento de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la participación en el estudio.

Para la leucemia linfoblástica aguda (LLA-B):

• Entrega de un formulario de Consentimiento Informado firmado;
• Edad ≥ 3 y < 25 años;
• Estado funcional < 2, según el Eastern Cooperative Oncology Group para pacientes ≥ 16 años, o ≥ 50%, según el estado funcional de Lansky para pacientes menores de 16 años;
• LLA B CD19 positiva en recaída o refractaria, con documentación de expresión de la enfermedad CD19 dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección.

• Enfermedad en recaída o refractaria como se define a continuación;

  • No lograr la remisión hematológica completa (médula ósea con <5 % de linfoblastos mediante evaluación morfológica) después de 2 líneas de quimioterapia distintas; o
  • Recaída o refractariedad después de al menos 1 régimen de quimioterapia previo e inelegibilidad para un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TCMH) debido a la falta de un donante disponible (incluidos donantes alternativos), comorbilidad, haberse sometido previamente o rechazado un TCMH; o
  • Enfermedad recurrente ≥ 6 meses después del TCMH; o
  • Recaída o refractariedad después de ≥ TKi para LLA-B Filadelfia positiva.
• Médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos según evaluación morfológica dentro de los 30 días posteriores a la selección
• Función adecuada de los órganos:

Función renal definida como:

• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Función hepática definida como:

• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 5 × LSN; y

• Bilirrubina total ≤ 2 × LSN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert.

  • En mujeres en edad fértil, disposición a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 1 año después de la infusión de células CAR-T.
  • En participantes masculinos, disposición a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante 1 año después de la infusión de células CAR-T
  • Capaz de cumplir con el tratamiento ambulatorio, el seguimiento de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la participación en el estudio. duración del estudio principal y del estudio observacional de seguimiento a largo plazo

Criterio de exclusión:

Para linfomas no Hodgkin (B-NHL):

• Cáncer previo o concurrente distinto del LNH-B dentro de los 2 años anteriores a la detección, excepto lo siguiente:

  • Cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente;
  • Carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
  • Cáncer de mama localizado tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad activa; o
  • Cáncer de próstata localizado en vigilancia activa o terapia antiandrogénica, sin evidencia de enfermedad metastásica.
• Síndromes y/o enfermedades genéticas con impacto en el sistema hematopoyético, incluyendo síndrome de Down, anemia de Fanconi, telomeropatías, Li Fraumeni, anemia de Blackfan-Diamond o inmunodeficiencias congénitas;
• Historia de terapia CAR-T previa;
• Historia de trasplante previo de órganos sólidos;
• Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por enfermedad, detectada mediante imagen o citología/inmunofenotipado del líquido cefalorraquídeo (LCR);
• Linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL);
• Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL);
• Evidencia de infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica) que requiere antibióticos por vía intravenosa, dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de selección;
• Infección por VIH conocida;
• Infección conocida por HTLV I y II;
• Historia de tuberculosis previa;
• Serología positiva para la enfermedad de Chagas;

• Pruebas de hepatitis B o hepatitis C que indiquen una infección activa/continua, tal como se define como:

  • VHB: Se excluyen los pacientes con HBsAg positivo. Los pacientes con anti-HBc positivo y HBsAg negativo requieren una evaluación por PCR de hepatitis B antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes que tengan PCR de hepatitis B positiva.
  • VHC: los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden inscribirse con un resultado negativo para el ARN de la hepatitis C antes de la inclusión en el estudio. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo.
• Antecedentes de una enfermedad sintomática del SNC (o que requirió tratamiento durante el último año), como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa;
• Enfermedad cardiovascular significativa definida como grado ≥ 3 del sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association, antecedentes de infarto de miocardio, arritmias sintomáticas o no controladas o angina inestable en los últimos 6 meses antes de la evaluación;
• Enfermedad pulmonar crónica, con hipoxemia (saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso > 93% en aire ambiente) o no controlada dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección.

• Historia de una enfermedad autoinmune (que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis) con daño de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los 2 años anteriores a la visita de selección;

  • Los participantes con hipotiroidismo que reciban una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección, o necesidad de utilizar anticoagulación sistémica en el momento de la selección por cualquier otro motivo;
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección;
• Historia o sospecha de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH);
• Vacunación con una vacuna de virus vivo o atenuado dentro del mes anterior a la visita de selección;
• Pacientes con hipersensibilidad conocida, incluida anafilaxia, a cualquier componente del tratamiento en investigación;
• Embarazo, lactancia o plan de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 12 meses posteriores a la infusión de células CAR-T;
• En mujeres en edad fértil se debe obtener una prueba de embarazo serológica negativa 7 días antes de la infusión de células CAR-T;
• Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben estar dispuestos a observar métodos anticonceptivos de barrera y altamente eficaces (descritos en el protocolo del estudio) durante 12 meses después de la infusión de células CAR-T;
• Presencia de cualquier otra condición médica que en opinión del investigador pueda interferir con la evaluación de seguridad o efectividad del estudio;
• Esperanza de vida inferior a 12 semanas, según evaluación del investigador.

Para la leucemia linfoblástica aguda (LLA-B)::

• Cáncer previo o concurrente distinto del LNH-B dentro de los 2 años anteriores a la detección, excepto lo siguiente:

  • Cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente;
  • Carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
  • Cáncer de mama localizado tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad activa; o
  • Cáncer de próstata localizado en vigilancia activa o terapia antiandrogénica, sin evidencia de enfermedad metastásica.
• Síndromes y/o enfermedades genéticas con impacto en el sistema hematopoyético, incluyendo síndrome de Down, anemia de Fanconi, telomeropatías, Li Fraumeni, anemia de Blackfan-Diamond o inmunodeficiencias congénitas;
• Enfermedad extramedular aislada;

• Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por enfermedad (SNC-3 según las pautas de la NCCN), detectada mediante citología/inmunofenotipado del líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección.

  • Se pueden inscribir pacientes con SNC-1 y SNC-2 dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección;
• Leucemia/linfoma de Burkitt
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa, o controlada con inmunosupresores en las 12 semanas anteriores a la visita de selección;
• Si no se obtiene una remisión hematológica completa (médula ósea con <5% de linfoblastos mediante evaluación morfológica) después de un tratamiento que contiene anticuerpos anti-CD19 (p. ej. Blinatumomab);
• Historia de terapia CAR-T previa;
• Historia de trasplante previo de órganos sólidos;
• Evidencia de infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica) que requiere antibióticos por vía intravenosa, dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de selección;
• Infección por VIH conocida;
• Infección conocida por HTLV I y II;
• Historia de tuberculosis previa;
• Serología positiva para la enfermedad de Chagas;

• Pruebas de hepatitis B o hepatitis C que indiquen una infección activa/continua, tal como se define como:

  • VHB: Se excluyen los pacientes con HBsAg positivo. Los pacientes con anti-HBc positivo y HBsAg negativo requieren una evaluación por PCR de hepatitis B antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes que tengan PCR de hepatitis B positiva.
  • VHC: los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden inscribirse con un resultado negativo para el ARN de la hepatitis C antes de la inclusión en el estudio. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo.
• Antecedentes de una enfermedad sintomática del SNC (o que requirió tratamiento durante el último año), como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa;
• Enfermedad cardiovascular significativa definida como grado ≥ 3 del sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association, antecedentes de infarto de miocardio, arritmias sintomáticas o no controladas o angina inestable en los últimos 6 meses antes de la evaluación;
• Enfermedad pulmonar crónica, con hipoxemia (saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso > 93% en aire ambiente) o no controlada dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección.

• Historia de una enfermedad autoinmune (que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis) con daño de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los 2 años anteriores a la visita de selección;

  • Los participantes con hipotiroidismo que reciban una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección, o necesidad de utilizar anticoagulación sistémica en el momento de la selección por cualquier otro motivo;
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección;
• Historia o sospecha de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH);
• Vacunación con una vacuna de virus vivo o atenuado dentro del mes anterior a la visita de selección;
• Pacientes con hipersensibilidad conocida, incluida anafilaxia, a cualquier componente del tratamiento en investigación;
• Embarazo, lactancia o plan de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 12 meses posteriores a la infusión de células CAR-T;
• En mujeres en edad fértil se debe obtener una prueba de embarazo serológica negativa 7 días antes de la infusión de células CAR-T;
• Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben estar dispuestos a observar métodos anticonceptivos de barrera y altamente eficaces (descritos en el protocolo del estudio) durante 12 meses después de la infusión de células CAR-T;
• Presencia de cualquier otra condición médica que en opinión del investigador pueda interferir con la evaluación de seguridad o efectividad del estudio;
• Esperanza de vida inferior a 12 semanas, según evaluación del investigador.