Thérapie cellulaire CAR-T dirigée par CD19 pour la leucémie aiguë et le lymphome R/R (CARTHEDRALL)

Critère d'intégration:

Pour les lymphomes non hodgkiniens (B-NHL) :

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé ;
• Âge entre 18 et 70 ans ;
• Statut de performance selon l'Eastern Cooperative Oncology Group <2 ;

• LNH-B en rechute ou réfractaire des types suivants (confirmé par biopsie) :

  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL, NOS) ;
  • Lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL) ;
  • Lymphome diffus à grandes cellules B/lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL-2 ;
  • Lymphome folliculaire (FL) grade 3B ; ou
  • Lymphome folliculaire transformé (tFL)

• Réfractaire ou en rechute à deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, avec au moins un schéma contenant un anticorps monoclonal anti-CD20 et une anthracycline, tel que défini ci-dessous :

  • Caractère réfractaire : réponse partielle (RP), maladie stable (SD) ou maladie évolutive (PD) comme meilleure réponse au dernier traitement, évaluée par TEP-CT, selon les critères de Lugano et confirmée par une nouvelle biopsie.
  • Maladie en rechute : réapparition de la maladie après obtention d'une réponse complète au dernier traitement, évaluée par TEP-TDM, selon les critères de Lugano et confirmée par une nouvelle biopsie.

• Avoir effectué ou ne pas être éligible à une transplantation autologue de cellules progénitrices hématopoïétiques (ASCT). L'inéligibilité est définie par :

  • Absence de réponse au moins partielle après une chimiothérapie de sauvetage ; ou
  • Défaut de mobiliser et/ou de collecter des cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC), telles que définies par l'investigateur.

• Maladie mesurable, définie comme :

  • Lésions ganglionnaires > 15 mm dans le grand axe, quelle que soit la longueur du petit axe, et/ou
  • Lésions extraganglionnaires (en dehors des ganglions lymphatiques ou des masses ganglionnaires, mais incluant le foie et la rate) > 10 mm dans le grand axe, quelle que soit la longueur du petit axe.
• Fonctionnement adéquat des organes :

Fonction rénale définie comme :

• débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Fonction hépatique définie comme :

• Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 × LSN ; et
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.

Fonction hématologique (indépendamment des transfusions pendant 14 jours) définie comme :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 500/uL
• Plaquettes ≥ 50 000/uL

• Hémoglobine >7,0 g/dl

  • Chez les femmes en âge de procréer, volonté d'utiliser des moyens de contraception efficaces pendant 1 an après la perfusion de cellules CAR-T.
  • Chez les participants masculins, volonté d'utiliser une méthode contraceptive barrière pendant 1 an après la perfusion de cellules CAR-T
  • Capable de se conformer au traitement hospitalier, au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de la participation à l'étude.

Pour la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL-B) :

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé ;
• Âge ≥ 3 et < 25 ans ;
• Statut de performance < 2, selon l'Eastern Cooperative Oncology Group pour les patients ≥ 16 ans, ou ≥ 50 %, selon le statut de performance Lansky pour les patients de moins de 16 ans ;
• LAL-B CD19 positive en rechute ou réfractaire, avec documentation de l'expression de la maladie CD19 dans les 3 mois suivant la visite de dépistage.

• Maladie en rechute ou réfractaire telle que définie ci-dessous ;

  • Échec d'obtention d'une rémission hématologique complète (moelle osseuse avec < 5 % de lymphoblastes par évaluation morphologique) après 2 lignes de chimiothérapie distinctes ; ou
  • Rechute ou caractère réfractaire après au moins 1 schéma de chimiothérapie antérieur et inéligibilité à la greffe allogénique de cellules progénitrices hématopoïétiques (GCSH) en raison du manque de donneur disponible (y compris les donneurs alternatifs), comorbidité, avoir déjà subi ou refusé une HSCT ; ou
  • Maladie en rechute ≥ 6 mois après la HSCT ; ou
  • Rechute ou caractère réfractaire après ≥ TKi pour une LAL-B positive à Philadelphie.
• Moelle osseuse avec ≥ 5 % de lymphoblastes par évaluation morphologique dans les 30 jours suivant le dépistage
• Fonctionnement adéquat des organes :

Fonction rénale définie comme :

• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Fonction hépatique définie comme :

• Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 5 × LSN ; et

• Bilirubine totale ≤ 2 × LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.

  • Chez les femmes en âge de procréer, volonté d'utiliser des moyens de contraception efficaces pendant 1 an après la perfusion de cellules CAR-T.
  • Chez les participants masculins, volonté d'utiliser une méthode contraceptive barrière pendant 1 an après la perfusion de cellules CAR-T
  • Capable de se conformer au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de la participation à l'étude. durée de l'étude parentale et de l'étude observationnelle de suivi à long terme

Critère d'exclusion:

Pour les lymphomes non hodgkiniens (B-NHL) :

• Cancer antérieur ou concomitant distinct du LNH-B dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception des cas suivants :

  • Cancer de la peau non mélanomateux traité curativement ;
  • Carcinome cervical in situ traité de manière curative ;
  • Cancer du sein localisé traité à visée curative sans signe de maladie active ; ou
  • Cancer de la prostate localisé sous surveillance active ou traitement anti-androgénique, sans signe de maladie métastatique.
• Syndromes et/ou maladies génétiques ayant un impact sur le système hématopoïétique, notamment le syndrome de Down, l'anémie de Fanconi, les téloméropathies, Li Fraumeni, l'anémie de Blackfan-Diamond ou les immunodéficiences congénitales ;
• Antécédents de thérapie CAR-T antérieure ;
• Antécédents de transplantation d'organe solide ;
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par maladie, détectée par imagerie ou cytologie/immunophénotypage du liquide céphalo-rachidien (LCR) ;
• Lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) ;
• Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL) ;
• Preuve d'une infection systémique incontrôlée (virale, bactérienne ou fongique) nécessitant des antibiotiques IV, dans les 2 semaines précédant la visite de dépistage ;
• Infection connue au VIH ;
• Infection connue par HTLV I et II ;
• Antécédents de tuberculose antérieure ;
• Sérologie positive de la maladie de Chagas ;

• Tests d’hépatite B ou d’hépatite C indiquant une infection active/en cours, telle que définie comme :

  • VHB : les patients avec AgHBs positif sont exclus. Les patients avec des anticorps anti-HBc positifs et un AgHBs négatif nécessitent une évaluation PCR de l'hépatite B avant la randomisation. Les patients positifs à la PCR pour l'hépatite B seront exclus.
  • VHC : les patients présentant des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être recrutés avec un résultat négatif pour l'ARN de l'hépatite C avant l'inclusion à l'étude. Les patients qui sont positifs à l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
• Antécédents d'une maladie symptomatique du SNC (ou ayant nécessité un traitement au cours de la dernière année), telle qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative ;
• Maladie cardiovasculaire importante définie comme un système de classification fonctionnelle ≥ grade 3 de la New York Heart Association de l'insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde, arythmies incontrôlées ou symptomatiques ou angine instable au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage ;
• Maladie pulmonaire chronique, avec hypoxémie (saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls > 93 % à l'air ambiant), ou non contrôlée dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage

• Antécédents de maladie auto-immune (y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite) avec lésions des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique/agents systémiques modificateurs de la maladie dans les 2 ans précédant la visite de dépistage ;

  • Les participants souffrant d'hypothyroïdie recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles.
  • Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la visite de dépistage, ou nécessité d'utiliser une anticoagulation systémique au moment du dépistage pour toute autre raison ;
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage ;
• Antécédents ou suspicion de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) ;
• Vaccination avec un vaccin à virus vivant ou atténué dans le mois précédant la visite de dépistage ;
• Patients présentant une hypersensibilité connue, y compris l'anaphylaxie, à l'un des composants du traitement expérimental ;
• Grossesse, allaitement ou projet de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 12 mois suivant la perfusion de cellules CAR-T ;
• Chez les femmes en âge de procréer, un test sérologique de grossesse négatif doit être obtenu 7 jours avant la perfusion de cellules CAR-T ;
• Les femmes en âge de procréer et tous les participants masculins doivent être disposés à observer des méthodes contraceptives barrières et hautement efficaces (décrites dans le protocole de l'étude) pendant 12 mois après la perfusion de cellules CAR-T ;
• Présence de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'étude ;
• Espérance de vie inférieure à 12 semaines, selon l'évaluation de l'investigateur.

Pour la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL-B) : :

• Cancer antérieur ou concomitant distinct du LNH-B dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception des cas suivants :

  • Cancer de la peau non mélanomateux traité curativement ;
  • Carcinome cervical in situ traité de manière curative ;
  • Cancer du sein localisé traité à visée curative sans signe de maladie active ; ou
  • Cancer de la prostate localisé sous surveillance active ou traitement anti-androgénique, sans signe de maladie métastatique.
• Syndromes et/ou maladies génétiques ayant un impact sur le système hématopoïétique, notamment le syndrome de Down, l'anémie de Fanconi, les téloméropathies, Li Fraumeni, l'anémie de Blackfan-Diamond ou les immunodéficiences congénitales ;
• Maladie extramédullaire isolée ;

• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par la maladie (SNC-3 selon les lignes directrices du NCCN), détectée par cytologie/immunophénotypage du liquide céphalo-rachidien (LCR) dans les 30 jours suivant la visite de dépistage.

  • Les patients atteints de CNS-1 et CNS-2 dans les 30 jours suivant la visite de dépistage peuvent être inscrits ;
• Leucémie/lymphome de Burkitt
• Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë ou chronique active, ou contrôlée par des immunosuppresseurs au cours des 12 semaines précédant la visite de dépistage ;
• Échec d’obtention d’une rémission hématologique complète (moelle osseuse avec < 5 % de lymphoblastes selon l’évaluation morphologique) après un traitement contenant des anticorps anti-CD19 (par ex. Blinatumomab);
• Antécédents de thérapie CAR-T antérieure ;
• Antécédents de transplantation d'organe solide ;
• Preuve d'une infection systémique incontrôlée (virale, bactérienne ou fongique) nécessitant des antibiotiques IV, dans les 2 semaines précédant la visite de dépistage ;
• Infection connue au VIH ;
• Infection connue par HTLV I et II ;
• Antécédents de tuberculose antérieure ;
• Sérologie positive de la maladie de Chagas ;

• Tests d’hépatite B ou d’hépatite C indiquant une infection active/en cours, telle que définie comme :

  • VHB : les patients avec AgHBs positif sont exclus. Les patients avec des anticorps anti-HBc positifs et un AgHBs négatif nécessitent une évaluation PCR de l'hépatite B avant la randomisation. Les patients positifs à la PCR pour l'hépatite B seront exclus.
  • VHC : les patients présentant des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être recrutés avec un résultat négatif pour l'ARN de l'hépatite C avant l'inclusion à l'étude. Les patients qui sont positifs à l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
• Antécédents d'une maladie symptomatique du SNC (ou ayant nécessité un traitement au cours de la dernière année), telle qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative ;
• Maladie cardiovasculaire importante définie comme un système de classification fonctionnelle ≥ grade 3 de la New York Heart Association de l'insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde, arythmies incontrôlées ou symptomatiques ou angine instable au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage ;
• Maladie pulmonaire chronique, avec hypoxémie (saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls > 93 % à l'air ambiant), ou non contrôlée dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage

• Antécédents de maladie auto-immune (y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite) avec lésions des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique/agents systémiques modificateurs de la maladie dans les 2 ans précédant la visite de dépistage ;

  • Les participants souffrant d'hypothyroïdie recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles.
  • Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la visite de dépistage, ou nécessité d'utiliser une anticoagulation systémique au moment du dépistage pour toute autre raison ;
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage ;
• Antécédents ou suspicion de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) ;
• Vaccination avec un vaccin à virus vivant ou atténué dans le mois précédant la visite de dépistage ;
• Patients présentant une hypersensibilité connue, y compris l'anaphylaxie, à l'un des composants du traitement expérimental ;
• Grossesse, allaitement ou projet de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 12 mois suivant la perfusion de cellules CAR-T ;
• Chez les femmes en âge de procréer, un test sérologique de grossesse négatif doit être obtenu 7 jours avant la perfusion de cellules CAR-T ;
• Les femmes en âge de procréer et tous les participants masculins doivent être disposés à observer des méthodes contraceptives barrières et hautement efficaces (décrites dans le protocole de l'étude) pendant 12 mois après la perfusion de cellules CAR-T ;
• Présence de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'étude ;
• Espérance de vie inférieure à 12 semaines, selon l'évaluation de l'investigateur.