CD19-gerichte CAR-T-celtherapie voor R/R acute leukemie en lymfoom (CARTHEDRALL)

Inclusiecriteria:

Voor non-Hodgkinlymfomen (B-NHL):

• Verstrekking van een ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming;
• Leeftijd tussen 18 en 70 jaar;
• Prestatiestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Recidiverende of refractaire B-NHL van de volgende typen (bevestigd door biopsie):

  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL, NOS);
  • Hooggradig B-cellymfoom (HGBCL);
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom/hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL-2-herschikking;
  • Folliculair lymfoom (FL) graad 3B; of
  • Getransformeerd folliculair lymfoom (tFL)

• Refractair of recidiverend op twee of meer systemische therapielijnen, met ten minste één schema dat een anti-CD20 monoklonaal antilichaam en antracycline bevat, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vuurvastheid: gedeeltelijke respons (PR), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) als de beste respons op de laatste behandeling, beoordeeld door PET-CT, volgens de criteria van Lugano en bevestigd door een nieuwe biopsie.
  • Recidiverende ziekte: het terugkeren van de ziekte na het verkrijgen van een volledige respons op de laatste behandeling, beoordeeld met PET-CT, volgens de criteria van Lugano en bevestigd door een nieuwe biopsie.

• Autologe hematopoëtische voorloperceltransplantatie (ASCT) hebben uitgevoerd of niet in aanmerking komen voor deze behandeling. Uitsluiting wordt gedefinieerd door:

  • Gebrek aan ten minste gedeeltelijke respons na herstelchemotherapie; of
  • Het niet mobiliseren en/of verzamelen van hematopoëtische voorlopercellen (HPC), zoals gedefinieerd door de onderzoeker.

• Meetbare ziekte, gedefinieerd als:

  • Nodale laesies >15 mm in de lange as, ongeacht de lengte van de korte as, en/of
  • Extranodale laesies (buiten de lymfeklieren of knooppuntenmassa, maar inclusief lever en milt) >10 mm in de lange as, ongeacht de lengte van de korte as.
• Voldoende orgaanfunctie:

Nierfunctie gedefinieerd als:

• geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunctie gedefinieerd als:

• Alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤ 2,5 × ULN; En
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve voor patiënten met het Gilbert-syndroom.

Hematologische functie (ongeacht transfusies gedurende 14 dagen) gedefinieerd als:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >500/uL
• Bloedplaatjes ≥ 50.000/uL

• Hemoglobine >7,0 g/dl

  • Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, de bereidheid om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken gedurende 1 jaar na CAR-T-celinfusie.
  • Bij mannelijke deelnemers: bereidheid om een ​​barrière-anticonceptiemethode te gebruiken gedurende 1 jaar na CAR-T-celinfusie
  • In staat om te voldoen aan intramurale behandeling, poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken voor de duur van de studiedeelname.

Voor acute lymfoblastische leukemie (B-ALL):

• Verstrekking van een ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming;
• Leeftijd ≥ 3 en < 25 jaar;
• Prestatiestatus < 2, volgens de Eastern Cooperative Oncology Group voor patiënten ≥ 16 jaar oud, of ≥ 50%, volgens de Lansky-prestatiestatus voor patiënten jonger dan 16 jaar oud;
• Recidiverende of refractaire CD19-positieve B-ALL, met documentatie van CD19-ziekte-expressie binnen 3 maanden na screeningsbezoek.

• Recidiverende of refractaire ziekte zoals hieronder gedefinieerd;

  • Het niet verkrijgen van hematologische volledige remissie (beenmerg met < 5% lymfoblasten volgens morfologische beoordeling) na 2 verschillende chemotherapielijnen; of
  • Terugval of ongevoeligheid na ten minste één eerder chemotherapieregime en niet in aanmerking komen voor allogene hematopoëtische voorloperceltransplantatie (HSCT) vanwege gebrek aan beschikbare donor (inclusief alternatieve donoren), comorbiditeit, eerder ondergaan of geweigerd HSCT; of
  • Recidiverende ziekte ≥ 6 maanden na HSCT; of
  • Terugval of refractairheid na ≥ TKi voor Philadelphia-positieve B-ALL.
• Beenmerg met ≥ 5% lymfoblasten volgens morfologische beoordeling binnen 30 dagen na screening
• Voldoende orgaanfunctie:

Nierfunctie gedefinieerd als:

• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunctie gedefinieerd als:

• Alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤ 5 × ULN; En

• Totaal bilirubine ≤ 2 x ULN, behalve voor patiënten met het Gilbert-syndroom.

  • Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, de bereidheid om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken gedurende 1 jaar na CAR-T-celinfusie.
  • Bij mannelijke deelnemers: bereidheid om een ​​barrière-anticonceptiemethode te gebruiken gedurende 1 jaar na CAR-T-celinfusie
  • In staat om te voldoen aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken voor de duur van de deelname aan het onderzoek. duur van het ouderonderzoek en het observatieonderzoek op lange termijn

Uitsluitingscriteria:

Voor non-Hodgkinlymfomen (B-NHL):

• Eerdere of gelijktijdige kanker verschillend van B-NHL binnen 2 jaar vóór screening, behalve in de volgende gevallen:

  • Curatief behandelde niet-melanomateuze huidkanker;
  • Curatief behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ;
  • Gelokaliseerde borstkanker behandeld met curatieve bedoeling zonder bewijs van actieve ziekte; of
  • Gelokaliseerde prostaatkanker die actieve surveillance of antiandrogene therapie ondergaat, zonder bewijs van metastatische ziekte.
• Syndromen en/of genetische ziekten met impact op het hematopoëtische systeem, waaronder het syndroom van Down, Fanconi-anemie, telomeropathieën, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anemie of aangeboren immuundeficiënties;
• Geschiedenis van eerdere CAR-T-therapie;
• Geschiedenis van eerdere solide orgaantransplantatie;
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door ziekte, gedetecteerd door beeld of cytologie/immunofenotypering van hersenvocht (CSF);
• Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel (PCNSL);
• Primair mediastinaal groot B-cellymfoom (PMBCL);
• Bewijs van ongecontroleerde systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel) waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, binnen 2 weken vóór het screeningsbezoek;
• Bekende HIV-infectie;
• Bekende HTLV I- en II-infectie;
• Geschiedenis van eerdere tuberculose;
• Positieve serologie van de ziekte van Chagas;

• Hepatitis B- of hepatitis C-testen die wijzen op een actieve/aanhoudende infectie, zoals gedefinieerd als:

  • HBV: Patiënten met positieve HBsAg zijn uitgesloten. Patiënten met positief anti-HBc en negatief HBsAg vereisen een hepatitis B-PCR-evaluatie vóór randomisatie. Patiënten die hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
  • HCV: Patiënten met een positief hepatitis C-antilichaam kunnen worden opgenomen met een negatief resultaat voor hepatitis C-RNA vóór opname in de studie. Patiënten die hepatitis C-RNA-positief zijn, worden uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van een symptomatische ziekte van het centrale zenuwstelsel (of waarvoor behandeling nodig was in het afgelopen jaar), zoals een beroerte, epilepsie, vasculitis van het centrale zenuwstelsel of een neurodegeneratieve ziekte;
• Significante hart- en vaatziekten gedefinieerd als ≥ graad 3 New York Heart Association functioneel classificatiesysteem van hartfalen, voorgeschiedenis van een hartinfarct, ongecontroleerde of symptomatische aritmieën of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden vóór de screening;
• Chronische longziekte, met hypoxemie (zuurstofverzadiging gemeten door pulsoximetrie > 93% in kamerlucht), of ongecontroleerd binnen 4 weken vóór het screeningsbezoek

• Voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte (waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis) met eindorgaanschade of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de twee jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek;

  • Deelnemers met hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen.
  • Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór het screeningsbezoek, of de noodzaak om tijdens de screening systemische antistollingsmiddelen te gebruiken om een ​​andere reden;
• Grote operatie binnen 4 weken na het screeningsbezoek;
• Geschiedenis of vermoeden van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH);
• Vaccinatie met een levend of verzwakt virusvaccin binnen één maand vóór het screeningsbezoek;
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid, waaronder anafylaxie, voor enig onderdeel van de onderzoeksbehandeling;
• Zwangerschap, borstvoeding of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 12 maanden na CAR-T-celinfusie;
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet 7 dagen vóór de CAR-T-celinfusie een negatieve serologische zwangerschapstest worden uitgevoerd;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, en alle mannelijke deelnemers, moeten bereid zijn om gedurende 12 maanden na CAR-T-celinfusie barrière- en zeer effectieve anticonceptiemethoden (beschreven in het onderzoeksprotocol) in acht te nemen;
• Aanwezigheid van een andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie van de veiligheid of effectiviteit van het onderzoek kan verstoren;
• Levensverwachting minder dan 12 weken, volgens beoordeling door de onderzoeker.

Voor acute lymfoblastische leukemie (B-ALL):

• Eerdere of gelijktijdige kanker verschillend van B-NHL binnen 2 jaar vóór screening, behalve in de volgende gevallen:

  • Curatief behandelde niet-melanomateuze huidkanker;
  • Curatief behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ;
  • Gelokaliseerde borstkanker behandeld met curatieve bedoeling zonder bewijs van actieve ziekte; of
  • Gelokaliseerde prostaatkanker die actieve surveillance of antiandrogene therapie ondergaat, zonder bewijs van metastatische ziekte.
• Syndromen en/of genetische ziekten met impact op het hematopoëtische systeem, waaronder het syndroom van Down, Fanconi-anemie, telomeropathieën, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anemie of aangeboren immuundeficiënties;
• Geïsoleerde extramedullaire ziekte;

• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door ziekte (CNS-3 volgens de NCCN-richtlijn), gedetecteerd door cytologie/immunofenotypering van hersenvocht (CSF) binnen 30 dagen na het screeningsbezoek.

  • Patiënten met CNS-1 en CNS-2 binnen 30 dagen na het screeningsbezoek kunnen worden ingeschreven;
• Burkitt-leukemie/lymfoom
• Actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GvHD), of onder controle met immunosuppressiva in de voorafgaande 12 weken vóór het screeningsbezoek;
• Het niet bereiken van een volledige hematologische remissie (beenmerg met < 5% lymfoblasten volgens morfologische beoordeling) na een behandeling die anti-CD19-antilichamen bevat (bijv. Blinatumomab);
• Geschiedenis van eerdere CAR-T-therapie;
• Geschiedenis van eerdere solide orgaantransplantatie;
• Bewijs van ongecontroleerde systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel) waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, binnen 2 weken vóór het screeningsbezoek;
• Bekende HIV-infectie;
• Bekende HTLV I- en II-infectie;
• Geschiedenis van eerdere tuberculose;
• Positieve serologie van de ziekte van Chagas;

• Hepatitis B- of hepatitis C-testen die wijzen op een actieve/aanhoudende infectie, zoals gedefinieerd als:

  • HBV: Patiënten met positieve HBsAg zijn uitgesloten. Patiënten met positief anti-HBc en negatief HBsAg vereisen een hepatitis B-PCR-evaluatie vóór randomisatie. Patiënten die hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
  • HCV: Patiënten met een positief hepatitis C-antilichaam kunnen worden opgenomen met een negatief resultaat voor hepatitis C-RNA vóór opname in de studie. Patiënten die hepatitis C-RNA-positief zijn, worden uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van een symptomatische ziekte van het centrale zenuwstelsel (of waarvoor behandeling nodig was in het afgelopen jaar), zoals een beroerte, epilepsie, vasculitis van het centrale zenuwstelsel of een neurodegeneratieve ziekte;
• Significante hart- en vaatziekten gedefinieerd als ≥ graad 3 New York Heart Association functioneel classificatiesysteem van hartfalen, voorgeschiedenis van een hartinfarct, ongecontroleerde of symptomatische aritmieën of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden vóór de screening;
• Chronische longziekte, met hypoxemie (zuurstofverzadiging gemeten door pulsoximetrie > 93% in kamerlucht), of ongecontroleerd binnen 4 weken vóór het screeningsbezoek

• Voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte (waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis) met eindorgaanschade of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de twee jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek;

  • Deelnemers met hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen.
  • Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór het screeningsbezoek, of de noodzaak om tijdens de screening systemische antistollingsmiddelen te gebruiken om een ​​andere reden;
• Grote operatie binnen 4 weken na het screeningsbezoek;
• Geschiedenis of vermoeden van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH);
• Vaccinatie met een levend of verzwakt virusvaccin binnen één maand vóór het screeningsbezoek;
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid, waaronder anafylaxie, voor enig onderdeel van de onderzoeksbehandeling;
• Zwangerschap, borstvoeding of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 12 maanden na CAR-T-celinfusie;
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet 7 dagen vóór de CAR-T-celinfusie een negatieve serologische zwangerschapstest worden uitgevoerd;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, en alle mannelijke deelnemers, moeten bereid zijn om gedurende 12 maanden na CAR-T-celinfusie barrière- en zeer effectieve anticonceptiemethoden (beschreven in het onderzoeksprotocol) in acht te nemen;
• Aanwezigheid van een andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie van de veiligheid of effectiviteit van het onderzoek kan verstoren;
• Levensverwachting minder dan 12 weken, volgens beoordeling door de onderzoeker.