CD19-ohjattu CAR-T-soluterapia akuuttiin R/R-leukemiaan ja lymfoomaan (CARTHEDRALL)

Sisällyttämiskriteerit:

Ei-Hodgkinin lymfoomat (B-NHL):

• Allekirjoitetun tietoisen suostumuslomakkeen toimittaminen;
• Ikä 18-70 vuotta;
• Suorituskyky itäisen onkologiaryhmän mukaan < 2;

• Seuraavien tyyppien uusiutunut tai refraktaarinen B-NHL (vahvistettu biopsialla):

  • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL, NOS);
  • Korkea-asteen B-solulymfooma (HGBCL);
  • Diffuusi suuri B-solulymfooma/korkean asteen B-solulymfooma, jossa on MYC- ja BCL-2-uudelleenjärjestely;
  • Follikulaarinen lymfooma (FL) aste 3B; tai
  • Transformoitunut follikulaarinen lymfooma (tFL)

• Refraktiivinen tai uusiutunut kahdelle tai useammalle systeemiselle hoitolinjalle, jossa vähintään yksi kaavio sisältää monoklonaalisen anti-CD20-vasta-aineen ja antrasykliinin, kuten alla on määritelty:

  • Refraktoriteetti: osittainen vaste (PR), stabiili sairaus (SD) tai progressiivinen sairaus (PD) parhaana vasteena viimeiseen hoitoon, arvioituna PET-CT:llä Luganon kriteerien mukaan ja vahvistettu uudella biopsialla.
  • Uusiutunut sairaus: taudin uusiutuminen sen jälkeen, kun viimeiseen hoitoon on saatu täydellinen vaste, joka on arvioitu PET-CT:llä Luganon kriteerien mukaisesti ja vahvistettu uudella biopsialla.

• olet suorittanut autologisen hematopoieettisen esisolunsiirron (ASCT) tai ole kelvollinen siihen. Kelpoisuuden määrittelee:

  • Ainakin osittaisen vasteen puute pelastuskemoterapian jälkeen; tai
  • Hematopoieettisten progenitorisolujen (HPC) mobilisoinnin ja/tai keräämisen epäonnistuminen tutkijan määrittelemällä tavalla.

• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Solmuvauriot > 15 mm pitkällä akselilla, riippumatta lyhyen akselin pituudesta ja/tai
  • Ekstranodaaliset leesiot (imusolmukkeen tai solmukudoksen ulkopuolella, mutta maksa ja perna mukaan lukien) >10 mm pitkällä akselilla riippumatta lyhyen akselin pituudesta.
• Riittävä elimen toiminta:

Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

• arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; ja
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä.

Hematologinen toiminta (riippumatta verensiirroista 14 päivän ajan) määritellään seuraavasti:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >500/uL
• Verihiutaleet ≥ 50 000/uL

• Hemoglobiini > 7,0 g/dl

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla halukkuus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja 1 vuoden ajan CAR-T-soluinfuusion jälkeen.
  • Miesosallistujilla halukkuus käyttää ehkäisymenetelmää 1 vuoden ajan CAR-T-soluinfuusion jälkeen
  • Pystyy noudattamaan laitoshoitoa, avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan.

Akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL):

• Allekirjoitetun tietoisen suostumuslomakkeen toimittaminen;
• Ikä ≥ 3 ja < 25 vuotta;
• Suorituskykytila ​​< 2, Eastern Cooperative Oncology Groupin mukaan ≥ 16-vuotiaille potilaille, tai ≥ 50 % Lanskyn suorituskykystatuksen mukaan alle 16-vuotiaille potilaille;
• Relapsoitunut tai refraktaarinen CD19-positiivinen B-ALL, dokumentaatio CD19-taudin ilmentymisestä 3 kuukauden sisällä seulontakäynnistä.

• Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus, kuten alla on määritelty;

  • Hematologisen täydellisen remission saavuttamatta jättäminen (luuydin < 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella) kahden erillisen kemoterapialinjan jälkeen; tai
  • Relapsoituminen tai refraktiorisuus vähintään yhden aikaisemman kemoterapian jälkeen ja kelpaamattomuus allogeeniseen hematopoieettiseen esisolunsiirtoon (HSCT) käytettävissä olevan luovuttajan (mukaan lukien vaihtoehtoiset luovuttajat) puutteen vuoksi, komorbiditeetti, aiemmin tehty HSCT tai kieltäytynyt siitä; tai
  • Uusiutunut sairaus ≥ 6 kuukautta HSCT:n jälkeen; tai
  • Philadelphia-positiivisen B-ALL:n relapsoituminen tai refraktiorisuus ≥ TKi:n jälkeen.
• Luuydin, jossa on ≥ 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella 30 päivän sisällä seulonnasta
• Riittävä elimen toiminta:

Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 5 × ULN; ja

• Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN, paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä.

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla halukkuus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja 1 vuoden ajan CAR-T-soluinfuusion jälkeen.
  • Miesosallistujilla halukkuus käyttää ehkäisymenetelmää 1 vuoden ajan CAR-T-soluinfuusion jälkeen
  • Pystyy noudattamaan avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan. emotutkimuksen ja pitkäaikaisen seurantatutkimuksen kesto

Poissulkemiskriteerit:

Ei-Hodgkinin lymfoomat (B-NHL):

• Aiempi tai samanaikainen syöpä, joka eroaa B-NHL:stä 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, paitsi seuraavat:

  • Hoidolla hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä;
  • Parantavasti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ;
  • Paikallinen rintasyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ilman näyttöä aktiivisesta sairaudesta; tai
  • Paikallinen eturauhassyöpä, joka on aktiivisessa seurannassa tai antiandrogeenisessa hoidossa, ilman merkkejä etäpesäkkeestä.
• Oireet ja/tai geneettiset sairaudet, jotka vaikuttavat hematopoieettiseen järjestelmään, mukaan lukien Downin oireyhtymä, Fanconin anemia, telomeropatiat, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond anemia tai synnynnäiset immuunipuutokset;
• Aikaisempi CAR-T-hoito;
• Aikaisempi kiinteä elinsiirto;
• Aivo-selkäydinnesteen (CSF) kuvan tai sytologian/immunofenotyypin perusteella havaittu aktiivisen keskushermoston (CNS) osallistuminen sairauden vuoksi;
• Primaarinen keskushermoston lymfooma (PCNSL);
• Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL);
• Todisteet hallitsemattomasta systeemisestä infektiosta (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio), joka vaatii IV-antibiootteja 2 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä;
• Tunnettu HIV-infektio;
• Tunnettu HTLV I ja II -infektio;
• Aikaisempi tuberkuloosi;
• Chagasin taudin positiivinen serologia;

• Hepatiitti B- tai C-hepatiittitestit, jotka osoittavat aktiivisen/jatkuvan infektion seuraavasti:

  • HBV: Potilaat, joilla on positiivinen HBsAg, suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen anti-HBc ja negatiivinen HBsAg, tarvitsevat hepatiitti B:n PCR-arvioinnin ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR-positiivisia, suljetaan pois.
  • HCV: Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, voidaan ottaa mukaan hepatiitti C RNA:n negatiivisella tuloksella ennen tutkimukseen ottamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C -RNA-positiivisia, suljetaan pois.
• Aiempi oireinen keskushermostosairaus (tai joka vaati hoitoa viimeisen vuoden aikana), kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus;
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka on määritelty ≥ asteen 3 New York Heart Associationin toiminnalliseksi luokittelujärjestelmäksi sydämen vajaatoiminnaksi, sydäninfarktiksi, hallitsemattomaksi tai oireelliseksi rytmihäiriöksi tai epästabiiliksi angina pectoriukseksi viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa;
• Krooninen keuhkosairaus, johon liittyy hypoksemia (happisaturaatio mitattuna pulssioksimetrilla > 93 % huoneilmasta) tai hallitsematon 4 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä

• Aiempi autoimmuunisairaus (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai munuaiskerästulehdus), johon liittyy pääteelinten vaurioita tai jotka vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita seulontakäyntiä edeltäneiden 2 vuoden aikana;

  • Kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat osallistujat, jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa.
• Aiemmin syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai tarve käyttää systeemistä antikoagulaatiota seulonnan aikana jostain muusta syystä;
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä seulontakäynnistä;
• Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) historia tai epäily;
• Rokotus elävällä tai heikennetyllä virusrokotteella kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä;
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä, mukaan lukien anafylaksia, jollekin tutkimushoidon komponentille;
• Raskaus, imetys tai suunnittelet raskautta tutkimuksen aikana tai 12 kuukauden sisällä CAR-T-soluinfuusion jälkeen;
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee saada negatiivinen serologinen raskaustesti 7 päivää ennen CAR-T-soluinfuusiota;
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten osallistujien on oltava valmiita noudattamaan este- ja erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (jotka on kuvattu tutkimusprotokollassa) 12 kuukauden ajan CAR-T-soluinfuusion jälkeen;
• Mikä tahansa muu lääketieteellinen sairaus, joka tutkijan mielestä voi häiritä tutkimuksen turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia;
• Elinajanodote alle 12 viikkoa, tutkijan arvion mukaan.

Akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL):

• Aiempi tai samanaikainen syöpä, joka eroaa B-NHL:stä 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, paitsi seuraavat:

  • Hoidolla hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä;
  • Parantavasti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ;
  • Paikallinen rintasyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ilman näyttöä aktiivisesta sairaudesta; tai
  • Paikallinen eturauhassyöpä, joka on aktiivisessa seurannassa tai antiandrogeenisessa hoidossa, ilman merkkejä etäpesäkkeestä.
• Oireet ja/tai geneettiset sairaudet, jotka vaikuttavat hematopoieettiseen järjestelmään, mukaan lukien Downin oireyhtymä, Fanconin anemia, telomeropatiat, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond anemia tai synnynnäiset immuunipuutokset;
• Yksittäinen ekstramedullaarinen sairaus;

• Taudin aiheuttama aktiivinen keskushermosto (CNS-3), joka havaitaan aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytologialla/immunofenotyypiyksellä 30 päivän kuluessa seulontakäynnistä.

  • Potilaat, joilla on CNS-1 ja CNS-2 30 päivän kuluessa seulontakäynnistä, voidaan ottaa mukaan;
• Burkittin leukemia/lymfooma
• Aktiivinen akuutti tai krooninen graft-versus-host -tauti (GvHD) tai kontrolloitu immunosuppressantteilla edellisten 12 viikon aikana ennen seulontakäyntiä;
• Epäonnistunut hematologinen täydellinen remissio (luuydin < 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella) anti-CD19-vasta-ainetta sisältävän hoidon jälkeen (esim. blinatumomabi);
• Aikaisempi CAR-T-hoito;
• Aikaisempi kiinteä elinsiirto;
• Todisteet hallitsemattomasta systeemisestä infektiosta (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio), joka vaatii IV-antibiootteja 2 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä;
• Tunnettu HIV-infektio;
• Tunnettu HTLV I ja II -infektio;
• Aikaisempi tuberkuloosi;
• Positiivinen Chagasin taudin serologia;

• Hepatiitti B- tai C-hepatiittitestit, jotka osoittavat aktiivisen/jatkuvan infektion seuraavasti:

  • HBV: Potilaat, joilla on positiivinen HBsAg, suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen anti-HBc ja negatiivinen HBsAg, tarvitsevat hepatiitti B:n PCR-arvioinnin ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR-positiivisia, suljetaan pois.
  • HCV: Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, voidaan ottaa mukaan hepatiitti C RNA:n negatiivisella tuloksella ennen tutkimukseen ottamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C -RNA-positiivisia, suljetaan pois.
• Aiempi oireinen keskushermostosairaus (tai joka vaati hoitoa viimeisen vuoden aikana), kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus;
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka on määritelty ≥ asteen 3 New York Heart Associationin toiminnalliseksi luokittelujärjestelmäksi sydämen vajaatoiminnaksi, sydäninfarktiksi, hallitsemattomaksi tai oireelliseksi rytmihäiriöksi tai epästabiiliksi angina pectoriukseksi viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa;
• Krooninen keuhkosairaus, johon liittyy hypoksemia (happisaturaatio mitattuna pulssioksimetrilla > 93 % huoneilmasta) tai hallitsematon 4 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä

• Aiempi autoimmuunisairaus (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai munuaiskerästulehdus), johon liittyy pääteelinten vaurioita tai jotka vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita seulontakäyntiä edeltäneiden 2 vuoden aikana;

  • Kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat osallistujat, jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa.
• Aiemmin syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai tarve käyttää systeemistä antikoagulaatiota seulonnan aikana jostain muusta syystä;
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä seulontakäynnistä;
• Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) historia tai epäily;
• Rokotus elävällä tai heikennetyllä virusrokotteella kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä;
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä, mukaan lukien anafylaksia, jollekin tutkimushoidon komponentille;
• Raskaus, imetys tai suunnittelet raskautta tutkimuksen aikana tai 12 kuukauden sisällä CAR-T-soluinfuusion jälkeen;
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee saada negatiivinen serologinen raskaustesti 7 päivää ennen CAR-T-soluinfuusiota;
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten osallistujien on oltava valmiita noudattamaan este- ja erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (jotka on kuvattu tutkimusprotokollassa) 12 kuukauden ajan CAR-T-soluinfuusion jälkeen;
• Mikä tahansa muu lääketieteellinen sairaus, joka tutkijan mielestä voi häiritä tutkimuksen turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia;
• Elinajanodote alle 12 viikkoa, tutkijan arvion mukaan.