CD19 řízená CAR-T buněčná terapie pro R/R akutní leukémii a lymfom (CARTHEDRALL)

Kritéria pro zařazení:

Pro non-Hodgkinovy ​​lymfomy (B-NHL):

• Poskytnutí podepsaného formuláře informovaného souhlasu;
• Věk mezi 18 a 70 lety;
• Stav výkonnosti podle Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Recidivující nebo refrakterní B-NHL následujících typů (potvrzeno biopsií):

  • difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, NOS);
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL);
  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom/vysokostupňový B-buněčný lymfom s přeuspořádáním MYC a BCL-2;
  • folikulární lymfom (FL) stupeň 3B; nebo
  • Transformovaný folikulární lymfom (tFL)

• Refrakterní nebo relabující na dvě nebo více linií systémové terapie, s alespoň jedním schématem obsahujícím anti-CD20 monoklonální protilátku a antracyklin, jak je definováno níže:

  • Refraktérnost: částečná odpověď (PR), stabilní onemocnění (SD) nebo progresivní onemocnění (PD) jako nejlepší odpověď na poslední léčbu, hodnocená pomocí PET-CT, podle luganských kritérií a potvrzená novou biopsií.
  • Recidivující onemocnění: znovuobjevení onemocnění po získání kompletní odpovědi na poslední léčbu, hodnocené pomocí PET-CT, podle Luganových kritérií a potvrzené novou biopsií.

• Provedli nebo jste nezpůsobilí k autologní transplantaci hematopoetických progenitorových buněk (ASCT). Nezpůsobilost je definována takto:

  • Nedostatek alespoň částečné odpovědi po záchranné chemoterapii; nebo
  • Selhání mobilizace a/nebo odběru hematopoetických progenitorových buněk (HPC), jak je definováno zkoušejícím.

• Měřitelná nemoc, definovaná jako:

  • Nodální léze >15 mm v dlouhé ose, bez ohledu na délku krátké osy, a/nebo
  • Extranodální léze (mimo lymfatické uzliny nebo masu uzlin, ale včetně jater a sleziny) > 10 mm v dlouhé ose, bez ohledu na délku krátké osy.
• Přiměřená funkce orgánů:

Renální funkce definovaná jako:

• odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Funkce jater je definována jako:

• alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN; a
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem.

Hematologická funkce (bez ohledu na transfuze po dobu 14 dnů) definovaná jako:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >500/ul
• Krevní destičky ≥ 50 000/ul

• Hemoglobin >7,0 g/dl

  • U žen ve fertilním věku ochota používat účinné prostředky antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CAR-T buněk.
  • U mužských účastníků ochota používat bariérovou metodu antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CAR-T buněk
  • Po dobu účasti ve studii je schopen dodržovat ústavní léčbu, ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy na klinikách.

Pro akutní lymfoblastickou leukémii (B-ALL):

• Poskytnutí podepsaného formuláře informovaného souhlasu;
• Věk ≥ 3 a < 25 let;
• Výkonnostní stav < 2 podle Eastern Cooperative Oncology Group pro pacienty ≥ 16 let nebo ≥ 50 % podle Lanského výkonnostního stavu pro pacienty mladší 16 let;
• Recidivující nebo refrakterní CD19 pozitivní B-ALL s dokumentací exprese onemocnění CD19 do 3 měsíců od screeningové návštěvy.

• Recidivující nebo refrakterní onemocnění, jak je definováno níže;

  • Selhání dosažení hematologické kompletní remise (kostní dřeň s < 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení) po 2 různých liniích chemoterapie; nebo
  • Relaps nebo refrakternost po alespoň 1 předchozím chemoterapeutickém režimu a nezpůsobilost k alogenní transplantaci hematopoetických progenitorových buněk (HSCT) kvůli nedostatku dostupného dárce (včetně alternativních dárců), komorbiditě, dříve podstoupili nebo odmítli HSCT; nebo
  • Recidivující onemocnění ≥ 6 měsíců po HSCT; nebo
  • Relaps nebo refrakternost po ≥ TKi pro Philadelphia-pozitivní B-ALL.
• Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení do 30 dnů od screeningu
• Přiměřená funkce orgánů:

Renální funkce definovaná jako:

• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Funkce jater je definována jako:

• alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 5 × ULN; a

• Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem.

  • U žen ve fertilním věku ochota používat účinné prostředky antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CAR-T buněk.
  • U mužských účastníků ochota používat bariérovou metodu antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CAR-T buněk
  • Schopnost dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy kliniky po dobu účasti ve studii. trvání rodičovské studie a dlouhodobé následné observační studie

Kritéria vyloučení:

Pro non-Hodgkinovy ​​lymfomy (B-NHL):

• Předchozí nebo souběžná rakovina odlišná od B-NHL během 2 let před screeningem, kromě následujících:

  • Léčebně léčená nemelanomatózní rakovina kůže;
  • Kurativně léčený karcinom děložního čípku in situ;
  • Lokalizovaný karcinom prsu léčený s kurativním záměrem bez známek aktivního onemocnění; nebo
  • Lokalizovaný karcinom prostaty podstupující aktivní dohled nebo antiandrogenní terapii bez známek metastatického onemocnění.
• Syndromy a/nebo genetická onemocnění s dopadem na hematopoetický systém, včetně Downova syndromu, Fanconiho anémie, telomeropatií, Li Fraumeni, Blackfan-Diamondovy anémie nebo vrozených imunodeficiencí;
• Historie předchozí terapie CAR-T;
• Historie předchozí transplantace pevných orgánů;
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) onemocněním, detekované obrazem nebo cytologií/imunofenotypizací mozkomíšního moku (CSF);
• primární lymfom centrálního nervového systému (PCNSL);
• primární mediastinální velký B buněčný lymfom (PMBCL);
• Důkaz nekontrolované systémové infekce (virové, bakteriální nebo plísňové), která vyžaduje IV antibiotika, během 2 týdnů před screeningovou návštěvou;
• Známá infekce HIV;
• Známá infekce HTLV I a II;
• Předchozí tuberkulóza v anamnéze;
• sérologie pozitivní Chagasovy choroby;

• Testování na hepatitidu B nebo hepatitidu C indikující aktivní/probíhající infekci, jak je definováno jako:

  • HBV: Pacienti s pozitivním HBsAg jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivním anti-HBc a negativním HBsAg vyžadují před randomizací PCR hodnocení hepatitidy B. Pacienti, kteří jsou hepatitidou B PCR-pozitivní, budou vyloučeni.
  • HCV: Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C mohou být před zařazením do studie zařazeni s negativním výsledkem na RNA hepatitidy C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
• Anamnéza symptomatického onemocnění CNS (nebo které vyžadovalo léčbu během posledního roku), jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění;
• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako funkční klasifikační systém ≥ 3. stupně New York Heart Association pro srdeční selhání, anamnézu infarktu myokardu, nekontrolované nebo symptomatické arytmie nebo nestabilní anginu pectoris během posledních 6 měsíců před screeningem;
• Chronické onemocnění plic s hypoxémií (saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií > 93 % na vzduchu v místnosti) nebo nekontrolovaná během 4 týdnů před screeningovou návštěvou

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida) s poškozením koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během 2 let před screeningovou návštěvou;

  • Účastníci s hypotyreózou, kteří dostávají stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, mohou být způsobilí.
  • Do studie jsou způsobilí účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
• Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo potřeba použít systémovou antikoagulaci v době screeningu z jakéhokoli jiného důvodu;
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od screeningové návštěvy;
• Anamnéza nebo podezření na hemofagocytární lymfohistiocytózu (HLH);
• Očkování živou nebo atenuovanou virovou vakcínou do jednoho měsíce před screeningovou návštěvou;
• Pacienti se známou přecitlivělostí, včetně anafylaxe, na kteroukoli složku hodnocené léčby;
• Těhotenství, kojení nebo plán otěhotnění během studie nebo do 12 měsíců po infuzi CAR-T buněk;
• U žen ve fertilním věku musí být 7 dní před infuzí CAR-T buněk získán negativní sérologický těhotenský test;
• Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí být ochotni dodržovat bariérové ​​a vysoce účinné antikoncepční metody (nastíněné v protokolu studie) po dobu 12 měsíců po infuzi CAR-T buněk;
• Přítomnost jakéhokoli jiného zdravotního stavu, který podle názoru zkoušejícího může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studie;
• Očekávaná délka života méně než 12 týdnů, podle hodnocení zkoušejícího.

Pro akutní lymfoblastickou leukémii (B-ALL)::

• Předchozí nebo souběžná rakovina odlišná od B-NHL během 2 let před screeningem, kromě následujících:

  • Léčebně léčená nemelanomatózní rakovina kůže;
  • Kurativně léčený karcinom děložního čípku in situ;
  • Lokalizovaný karcinom prsu léčený s kurativním záměrem bez známek aktivního onemocnění; nebo
  • Lokalizovaný karcinom prostaty podstupující aktivní dohled nebo antiandrogenní terapii bez známek metastatického onemocnění.
• Syndromy a/nebo genetická onemocnění s dopadem na hematopoetický systém, včetně Downova syndromu, Fanconiho anémie, telomeropatií, Li Fraumeni, Blackfan-Diamondovy anémie nebo vrozených imunodeficiencí;
• Izolované extramedulární onemocnění;

• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) onemocněním (CNS-3 podle směrnice NCCN), zjištěné cytologií/imunofenotypizací mozkomíšního moku (CSF) do 30 dnů od screeningové návštěvy.

  • Mohou být zařazeni pacienti s CNS-1 a CNS-2 do 30 dnů od screeningové návštěvy;
• Burkittova leukémie/lymfom
• Aktivní akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) nebo kontrolovaná imunosupresivy v předchozích 12 týdnech před screeningovou návštěvou;
• Neschopnost dosáhnout hematologické kompletní remise (kostní dřeň s < 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení) po léčbě obsahující protilátku anti-CD19 (např. Blinatumomab);
• Historie předchozí terapie CAR-T;
• Historie předchozí transplantace pevných orgánů;
• Důkaz nekontrolované systémové infekce (virové, bakteriální nebo plísňové), která vyžaduje IV antibiotika, během 2 týdnů před screeningovou návštěvou;
• Známá infekce HIV;
• Známá infekce HTLV I a II;
• Předchozí tuberkulóza v anamnéze;
• sérologie pozitivní Chagasovy choroby;

• Testování na hepatitidu B nebo hepatitidu C indikující aktivní/probíhající infekci, jak je definováno jako:

  • HBV: Pacienti s pozitivním HBsAg jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivním anti-HBc a negativním HBsAg vyžadují před randomizací PCR hodnocení hepatitidy B. Pacienti, kteří jsou hepatitidou B PCR-pozitivní, budou vyloučeni.
  • HCV: Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C mohou být před zařazením do studie zařazeni s negativním výsledkem na RNA hepatitidy C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
• Anamnéza symptomatického onemocnění CNS (nebo které vyžadovalo léčbu během posledního roku), jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění;
• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako funkční klasifikační systém ≥ 3. stupně New York Heart Association pro srdeční selhání, anamnézu infarktu myokardu, nekontrolované nebo symptomatické arytmie nebo nestabilní anginu pectoris během posledních 6 měsíců před screeningem;
• Chronické onemocnění plic s hypoxémií (saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií > 93 % na vzduchu v místnosti) nebo nekontrolovaná během 4 týdnů před screeningovou návštěvou

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida) s poškozením koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během 2 let před screeningovou návštěvou;

  • Účastníci s hypotyreózou, kteří dostávají stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, mohou být způsobilí.
  • Do studie jsou způsobilí účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
• Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo potřeba použít systémovou antikoagulaci v době screeningu z jakéhokoli jiného důvodu;
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od screeningové návštěvy;
• Anamnéza nebo podezření na hemofagocytární lymfohistiocytózu (HLH);
• Očkování živou nebo atenuovanou virovou vakcínou do jednoho měsíce před screeningovou návštěvou;
• Pacienti se známou přecitlivělostí, včetně anafylaxe, na kteroukoli složku hodnocené léčby;
• Těhotenství, kojení nebo plán otěhotnění během studie nebo do 12 měsíců po infuzi CAR-T buněk;
• U žen ve fertilním věku musí být 7 dní před infuzí CAR-T buněk získán negativní sérologický těhotenský test;
• Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí být ochotni dodržovat bariérové ​​a vysoce účinné antikoncepční metody (nastíněné v protokolu studie) po dobu 12 měsíců po infuzi CAR-T buněk;
• Přítomnost jakéhokoli jiného zdravotního stavu, který podle názoru zkoušejícího může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studie;
• Očekávaná délka života méně než 12 týdnů, podle hodnocení zkoušejícího.