Terapia celular CAR-T dirigida por CD19 para leucemia aguda e linfoma R/R (CARTHEDRALL)

Critério de inclusão:

Para linfomas não-Hodgkin (B-NHL):

• Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado;
• Idade entre 18 e 70 anos;
• Status de desempenho de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• B-NHL recidivante ou refratário dos seguintes tipos (confirmado por biópsia):

  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL, NOS);
  • Linfoma de células B de alto grau (HGBCL);
  • Linfoma difuso de grandes células B/linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL-2;
  • Linfoma folicular (FL) grau 3B; ou
  • Linfoma folicular transformado (tFL)

• Refratário ou recidivante a duas ou mais linhas de terapia sistêmica, com pelo menos um esquema contendo anticorpo monoclonal anti-CD20 e antraciclina, conforme definido abaixo:

  • Refratariedade: resposta parcial (RP), doença estável (SD) ou doença progressiva (DP) como melhor resposta ao último tratamento, avaliada por PET-CT, segundo critérios de Lugano e confirmada por nova biópsia.
  • Doença recidivante: reaparecimento da doença após obtenção de resposta completa ao último tratamento, avaliada por PET-CT, segundo critérios de Lugano e confirmada por nova biópsia.

• Ter realizado ou ser inelegível para transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas (ASCT). A inelegibilidade é definida por:

  • Ausência de resposta pelo menos parcial após quimioterapia de resgate; ou
  • Falha na mobilização e/ou coleta de células progenitoras hematopoiéticas (HPC), conforme definido pelo investigador.

• Doença mensurável, definida como:

  • Lesões nodais >15 mm no eixo longo, independentemente do comprimento do eixo curto, e/ou
  • Lesões extranodais (fora do linfonodo ou massa nodal, mas incluindo fígado e baço) >10 mm no eixo longo, independentemente do comprimento do eixo curto.
• Função adequada do órgão:

Função renal definida como:

• taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Função hepática definida como:

• Alanina Transaminase (ALT) e Aspartato Transaminase (AST) ≤ 2,5 × LSN; e
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert.

Função hematológica (independentemente de transfusões por 14 dias) definida como:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >500/uL
• Plaquetas ≥ 50.000/uL

• Hemoglobina >7,0 g/dl

  • Em mulheres com potencial para engravidar, disposição para usar meios eficazes de controle de natalidade por 1 ano após a infusão de células CAR-T.
  • Em participantes do sexo masculino, disposição para usar um método anticoncepcional de barreira por 1 ano após a infusão de células CAR-T
  • Capaz de cumprir o tratamento hospitalar, tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.

Para Leucemia Linfoblástica Aguda (B-ALL):

• Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado;
• Idade ≥ 3 e < 25 anos;
• Performance status < 2, de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group para pacientes ≥ 16 anos, ou ≥ 50%, de acordo com o performance status de Lansky para pacientes menores de 16 anos;
• B-ALL CD19 positivo recidivante ou refratário, com documentação da expressão da doença CD19 dentro de 3 meses da visita de triagem.

• Doença recidivante ou refratária conforme definido abaixo;

  • Falha na obtenção de remissão hematológica completa (medula óssea com <5% de linfoblastos por avaliação morfológica) após 2 linhas distintas de quimioterapia; ou
  • Recaída ou refratariedade após pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior e inelegibilidade para transplante alogênico de células progenitoras hematopoiéticas (TCTH) devido à falta de doador disponível (incluindo doadores alternativos), comorbidade, ter realizado ou recusado TCTH anteriormente; ou
  • Doença recidivante ≥ 6 meses após o TCTH; ou
  • Recidiva ou refratariedade após ≥ TKi para B-ALL Filadélfia positivo.
• Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica dentro de 30 dias após a triagem
• Função adequada do órgão:

Função renal definida como:

• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Função hepática definida como:

• Alanina Transaminase (ALT) e Aspartato Transaminase (AST) ≤ 5 × LSN; e

• Bilirrubina total ≤ 2 × LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert.

  • Em mulheres com potencial para engravidar, disposição para usar meios eficazes de controle de natalidade por 1 ano após a infusão de células CAR-T.
  • Em participantes do sexo masculino, disposição para usar um método anticoncepcional de barreira por 1 ano após a infusão de células CAR-T
  • Capaz de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo. duração do estudo dos pais e do estudo observacional de acompanhamento de longo prazo

Critério de exclusão:

Para linfomas não-Hodgkin (B-NHL):

• Câncer anterior ou concomitante distinto de B-NHL nos 2 anos anteriores ao rastreamento, exceto nos seguintes casos:

  • Câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente;
  • Carcinoma cervical tratado curativamente in situ;
  • Câncer de mama localizado tratado com intenção curativa sem evidência de doença ativa; ou
  • Câncer de próstata localizado sob vigilância ativa ou terapia antiandrogênica, sem evidência de doença metastática.
• Síndromes e/ou doenças genéticas com impacto no sistema hematopoiético, incluindo síndrome de Down, anemia de Fanconi, telomeropatias, anemia de Li Fraumeni, anemia de Blackfan-Diamond ou imunodeficiências congênitas;
• História de terapia CAR-T anterior;
• História de transplante prévio de órgãos sólidos;
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela doença, detectado por imagem ou citologia/imunofenotipagem do líquido cefalorraquidiano (LCR);
• Linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL);
• Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL);
• Evidência de infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica) que requer antibióticos intravenosos, nas 2 semanas anteriores à visita de triagem;
• Infecção conhecida por HIV;
• Infecção conhecida por HTLV I e II;
• História de tuberculose prévia;
• Sorologia positiva para doença de Chagas;

• Teste de hepatite B ou hepatite C indicando infecção ativa/em andamento, conforme definido como:

  • HBV: Pacientes com HBsAg positivo são excluídos. Pacientes com anti-HBc positivo e HBsAg negativo requerem avaliação por PCR para hepatite B antes da randomização. Pacientes com PCR positivo para hepatite B serão excluídos.
  • HCV: Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser inscritos com resultado negativo para RNA da hepatite C antes da inclusão no estudo. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.
• História de doença sintomática do SNC (ou que necessitou de tratamento no último ano), como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa;
• Doença cardiovascular significativa definida como ≥ grau 3 do sistema de classificação funcional da New York Heart Association de insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio, arritmias não controladas ou sintomáticas ou angina instável nos últimos 6 meses antes da triagem;
• Doença pulmonar crônica, com hipoxemia (saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso > 93% em ar ambiente) ou não controlada nas 4 semanas anteriores à consulta de triagem

• História de uma doença autoimune (incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite) com danos em órgãos-alvo ou necessitando de imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos 2 anos anteriores à visita de triagem;

  • Participantes com hipotireoidismo recebendo uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
• História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à consulta de triagem, ou necessidade de uso de anticoagulação sistêmica no momento da triagem por qualquer outro motivo;
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a consulta de triagem;
• História ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH);
• Vacinação com vacina de vírus vivo ou atenuado no mês anterior à visita de triagem;
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida, incluindo anafilaxia, a qualquer componente do tratamento experimental;
• Gravidez, lactação ou plano de engravidar durante o estudo ou dentro de 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Em mulheres com potencial para engravidar, um teste sorológico de gravidez negativo deve ser obtido 7 dias antes da infusão de células CAR-T;
• Mulheres com potencial para engravidar, e todos os participantes do sexo masculino, devem estar dispostos a observar métodos anticoncepcionais de barreira e altamente eficazes (descritos no protocolo do estudo) por 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Presença de qualquer outra condição médica que na opinião do investigador possa interferir na avaliação de segurança ou eficácia do estudo;
• Expectativa de vida inferior a 12 semanas, pela avaliação do investigador.

Para Leucemia Linfoblástica Aguda (B-ALL)::

• Câncer anterior ou concomitante distinto de B-NHL nos 2 anos anteriores ao rastreamento, exceto nos seguintes casos:

  • Câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente;
  • Carcinoma cervical tratado curativamente in situ;
  • Câncer de mama localizado tratado com intenção curativa sem evidência de doença ativa; ou
  • Câncer de próstata localizado sob vigilância ativa ou terapia antiandrogênica, sem evidência de doença metastática.
• Síndromes e/ou doenças genéticas com impacto no sistema hematopoiético, incluindo síndrome de Down, anemia de Fanconi, telomeropatias, anemia de Li Fraumeni, anemia de Blackfan-Diamond ou imunodeficiências congênitas;
• Doença extramedular isolada;

• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela doença (SNC-3 de acordo com as diretrizes da NCCN), detectado por citologia/imunofenotipagem do líquido cefalorraquidiano (LCR) dentro de 30 dias a partir da consulta de triagem.

  • Pacientes com CNS-1 e CNS-2 dentro de 30 dias da consulta de triagem podem ser inscritos;
• Leucemia/Linfoma de Burkitt
• Doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) aguda ou crônica ativa ou controlada com imunossupressores nas 12 semanas anteriores à consulta de triagem;
• Falha na obtenção de remissão hematológica completa (medula óssea com < 5% de linfoblastos por avaliação morfológica) após um tratamento contendo anticorpo anti-CD19 (por exemplo, Blinatumomabe);
• História de terapia CAR-T anterior;
• História de transplante prévio de órgãos sólidos;
• Evidência de infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica) que requer antibióticos intravenosos, nas 2 semanas anteriores à visita de triagem;
• Infecção conhecida por HIV;
• Infecção conhecida por HTLV I e II;
• História de tuberculose prévia;
• Sorologia positiva para doença de Chagas;

• Teste de hepatite B ou hepatite C indicando infecção ativa/em andamento, conforme definido como:

  • HBV: Pacientes com HBsAg positivo são excluídos. Pacientes com anti-HBc positivo e HBsAg negativo requerem avaliação por PCR para hepatite B antes da randomização. Pacientes com PCR positivo para hepatite B serão excluídos.
  • HCV: Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser inscritos com resultado negativo para RNA da hepatite C antes da inclusão no estudo. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.
• História de doença sintomática do SNC (ou que necessitou de tratamento no último ano), como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa;
• Doença cardiovascular significativa definida como ≥ grau 3 do sistema de classificação funcional da New York Heart Association de insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio, arritmias não controladas ou sintomáticas ou angina instável nos últimos 6 meses antes da triagem;
• Doença pulmonar crônica, com hipoxemia (saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso > 93% em ar ambiente) ou não controlada nas 4 semanas anteriores à consulta de triagem

• História de uma doença autoimune (incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite) com danos em órgãos-alvo ou necessitando de imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos 2 anos anteriores à visita de triagem;

  • Participantes com hipotireoidismo recebendo uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
• História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à consulta de triagem, ou necessidade de uso de anticoagulação sistêmica no momento da triagem por qualquer outro motivo;
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a consulta de triagem;
• História ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH);
• Vacinação com vacina de vírus vivo ou atenuado no mês anterior à visita de triagem;
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida, incluindo anafilaxia, a qualquer componente do tratamento experimental;
• Gravidez, lactação ou plano de engravidar durante o estudo ou dentro de 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Em mulheres com potencial para engravidar, um teste sorológico de gravidez negativo deve ser obtido 7 dias antes da infusão de células CAR-T;
• Mulheres com potencial para engravidar, e todos os participantes do sexo masculino, devem estar dispostos a observar métodos anticoncepcionais de barreira e altamente eficazes (descritos no protocolo do estudo) por 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Presença de qualquer outra condição médica que na opinião do investigador possa interferir na avaliação de segurança ou eficácia do estudo;
• Expectativa de vida inferior a 12 semanas, pela avaliação do investigador.