CD19-rettet CAR-T celleterapi for R/R akutt leukemi og lymfom (CARTHEDRALL)

Inklusjonskriterier:

For ikke-Hodgkin lymfomer (B-NHL):

• Levering av signert skjema for informert samtykke;
• Alder mellom 18 og 70 år;
• Ytelsesstatus i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Tilbakefallende eller refraktær B-NHL av følgende typer (bekreftet ved biopsi):

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, NOS);
  • Høygradig B-celle lymfom (HGBCL);
  • Diffust stort B-celle lymfom/høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL-2 omorganisering;
  • Follikulært lymfom (FL) grad 3B; eller
  • Transformert follikulært lymfom (tFL)

• Refraktær eller tilbakefall til to eller flere linjer med systemisk terapi, med minst ett skjema som inneholder et anti-CD20 monoklonalt antistoff og antracyklin, som definert nedenfor:

  • Refractoriness: partiell respons (PR), stabil sykdom (SD) eller progressiv sykdom (PD) som beste respons på siste behandling, vurdert av PET-CT, i henhold til Lugano-kriteriene og bekreftet med en ny biopsi.
  • Tilbakefallende sykdom: sykdom som dukker opp igjen etter å ha oppnådd fullstendig respons på siste behandling, vurdert av PET-CT, i henhold til Lugano-kriteriene og bekreftet med en ny biopsi.

• Har utført, eller er ikke kvalifisert for, autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT). Utelukkelse er definert av:

  • Mangel på minst delvis respons etter bergingskjemoterapi; eller
  • Unnlatelse av å mobilisere og/eller samle inn hematopoietiske stamceller (HPC), som definert av etterforskeren.

• Målbar sykdom, definert som:

  • Nodallesjoner >15 mm i den lange aksen, uavhengig av lengden på den korte aksen, og/eller
  • Ekstranodale lesjoner (utenfor lymfeknute eller nodalmasse, men inkludert lever og milt) >10 mm i lang akse, uavhengig av lengde på kort akse.
• Tilstrekkelig organfunksjon:

Nyrefunksjon definert som:

• estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunksjon definert som:

• alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 × ULN; og
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom.

Hematologisk funksjon (uavhengig av transfusjoner i 14 dager) definert som:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >500/uL
• Blodplater ≥ 50 000/uL

• Hemoglobin >7,0 g/dl

  • Hos kvinner i fertil alder, vilje til å bruke effektive prevensjonsmidler i 1 år etter CAR-T-celleinfusjon.
  • Hos mannlige deltakere, vilje til å bruke en barriereprevensjonsmetode i 1 år etter CAR-T-celleinfusjon
  • Kunne overholde døgnbehandling, poliklinisk behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk under varigheten av studiedeltakelsen.

For akutt lymfatisk leukemi (B-ALL):

• Levering av signert skjema for informert samtykke;
• Alder ≥ 3 og < 25 år;
• Ytelsesstatus < 2, i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group for pasienter ≥ 16 år gamle, eller ≥ 50 %, i henhold til Lanskys ytelsesstatus for pasienter yngre enn 16 år;
• Residiverende eller refraktær CD19 positiv B-ALL, med dokumentasjon av CD19 sykdomsuttrykk innen 3 måneder etter screeningbesøk.

• Tilbakefallende eller refraktær sykdom som definert nedenfor;

  • Unnlatelse av å oppnå hematologisk fullstendig remisjon (benmarg med < 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering) etter 2 distinkte kjemoterapilinjer; eller
  • Tilbakefall eller refraktæritet etter minst 1 tidligere kjemoterapi-regime og ikke kvalifisert for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) på grunn av mangel på tilgjengelig donor (inkludert alternative donorer), komorbiditet, tidligere har gjennomgått eller nektet HSCT; eller
  • Tilbakefallende sykdom ≥ 6 måneder etter HSCT; eller
  • Tilbakefall eller refraktoritet etter ≥ TKi for Philadelphia-positiv B-ALL.
• Benmarg med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering innen 30 dager fra screening
• Tilstrekkelig organfunksjon:

Nyrefunksjon definert som:

• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Leverfunksjon definert som:

• alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 5 × ULN; og

• Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN, bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom.

  • Hos kvinner i fertil alder, vilje til å bruke effektive prevensjonsmidler i 1 år etter CAR-T-celleinfusjon.
  • Hos mannlige deltakere, vilje til å bruke en barriereprevensjonsmetode i 1 år etter CAR-T-celleinfusjon
  • Kunne overholde poliklinisk behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk under varigheten av studiedeltakelsen. varighet av foreldrestudien og langtidsoppfølgingsobservasjonsstudien

Ekskluderingskriterier:

For ikke-Hodgkin lymfomer (B-NHL):

• Tidligere eller samtidig kreft forskjellig fra B-NHL innen 2 år før screening, med unntak av følgende:

  • Kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft;
  • Kurativt behandlet cervical carcinoma in situ;
  • Lokalisert brystkreft behandlet med kurativ hensikt uten tegn på aktiv sykdom; eller
  • Lokalisert prostatakreft under aktiv overvåking eller anti-androgen terapi, uten tegn på metastatisk sykdom.
• Syndromer og/eller genetiske sykdommer med innvirkning på det hematopoietiske systemet, inkludert Downs syndrom, Fanconi-anemi, telomeropatier, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anemi eller medfødte immunsvikt;
• Historie om tidligere CAR-T-terapi;
• Historie om tidligere solid organtransplantasjon;
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av sykdom, oppdaget ved bilde eller cytologi/immunfenotyping av cerebrospinalvæske (CSF);
• Primært lymfom i sentralnervesystemet (PCNSL);
• Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL);
• Bevis på ukontrollert systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp) som krever IV-antibiotika, innen 2 uker før screeningbesøket;
• Kjent HIV-infeksjon;
• Kjent HTLV I og II infeksjon;
• Historie om tidligere tuberkulose;
• Serologi av positiv Chagas sykdom;

• Hepatitt B- eller hepatitt C-testing som indikerer aktiv/pågående infeksjon, som definert som:

  • HBV: Pasienter med positivt HBsAg er ekskludert. Pasienter med positiv anti-HBc og negativ HBsAg krever hepatitt B PCR-evaluering før randomisering. Pasienter som er hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
  • HCV: Pasienter med positivt hepatitt C-antistoff kan bli registrert med et negativt resultat for hepatitt C-RNA før studieinkludering. Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.
• Anamnese med en symptomatisk CNS-sykdom (eller som krevde behandling i løpet av det siste året), slik som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom;
• Signifikant kardiovaskulær sykdom definert som ≥ grad 3 New York Heart Association funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt, historie med hjerteinfarkt, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene før screeningen;
• Kronisk lungesykdom, med hypoksemi (oksygenmetning målt ved pulsoksymetri > 93 % på romluft), eller ukontrollert innen 4 uker før screeningbesøket

• Anamnese med en autoimmun sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren's syndrom, Bjögren, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt) med endeorganskade eller som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i de 2 årene før screeningbesøket;

  • Deltakere med hypotyreose som får en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.
  • Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
• Anamnese med dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screeningbesøket, eller behov for å bruke systemisk antikoagulasjon på tidspunktet for screening av en annen grunn;
• større operasjon innen 4 uker etter screeningbesøket;
• Anamnese eller mistanke om hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH);
• Vaksinasjon med en levende eller svekket virusvaksine innen en måned før screeningbesøket;
• Pasienter med kjent overfølsomhet, inkludert anafylaksi, overfor en hvilken som helst komponent i undersøkelsesbehandlingen;
• Graviditet, amming eller planer om å bli gravid under studien eller innen 12 måneder etter CAR-T-celleinfusjon;
• Hos kvinner i fertil alder må en negativ serologisk graviditetstest tas 7 dager før CAR-T-celleinfusjon;
• Kvinner i fertil alder, og alle mannlige deltakere, må være villige til å observere barriere og svært effektive prevensjonsmetoder (skissert i studieprotokollen) i 12 måneder etter CAR-T-celleinfusjon;
• Tilstedeværelse av enhver annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre sikkerheten eller effektivitetsevalueringen av studien;
• Forventet levealder mindre enn 12 uker, ved etterforskers vurdering.

For akutt lymfatisk leukemi (B-ALL)::

• Tidligere eller samtidig kreft forskjellig fra B-NHL innen 2 år før screening, med unntak av følgende:

  • Kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft;
  • Kurativt behandlet cervical carcinoma in situ;
  • Lokalisert brystkreft behandlet med kurativ hensikt uten tegn på aktiv sykdom; eller
  • Lokalisert prostatakreft under aktiv overvåking eller anti-androgen terapi, uten tegn på metastatisk sykdom.
• Syndromer og/eller genetiske sykdommer med innvirkning på det hematopoietiske systemet, inkludert Downs syndrom, Fanconi-anemi, telomeropatier, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anemi eller medfødte immunsvikt;
• Isolert ekstramedullær sykdom;

• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av sykdom (CNS-3 i henhold til NCCN guideline), oppdaget ved cytologi/immunofenotyping av cerebrospinalvæske (CSF) innen 30 dager fra screeningbesøk.

  • Pasienter med CNS-1 og CNS-2 innen 30 dager fra screeningbesøket kan bli registrert;
• Burkitts leukemi/lymfom
• Aktiv akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GvHD), eller kontrollert med immunsuppressiva i de foregående 12 ukene før screeningbesøket;
• Unnlatelse av å oppnå hematologisk fullstendig remisjon (benmarg med < 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering) etter en anti-CD19-antistoffholdig behandling (f.eks. Blinatumomab);
• Historie om tidligere CAR-T-terapi;
• Historie om tidligere solid organtransplantasjon;
• Bevis på ukontrollert systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp) som krever IV-antibiotika, innen 2 uker før screeningbesøket;
• Kjent HIV-infeksjon;
• Kjent HTLV I og II infeksjon;
• Historie om tidligere tuberkulose;
• Serologi av positiv Chagas sykdom;

• Hepatitt B- eller hepatitt C-testing som indikerer aktiv/pågående infeksjon, som definert som:

  • HBV: Pasienter med positivt HBsAg er ekskludert. Pasienter med positiv anti-HBc og negativ HBsAg krever hepatitt B PCR-evaluering før randomisering. Pasienter som er hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
  • HCV: Pasienter med positivt hepatitt C-antistoff kan bli registrert med et negativt resultat for hepatitt C-RNA før studieinkludering. Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.
• Anamnese med en symptomatisk CNS-sykdom (eller som krevde behandling i løpet av det siste året), slik som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom;
• Signifikant kardiovaskulær sykdom definert som ≥ grad 3 New York Heart Association funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt, historie med hjerteinfarkt, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene før screeningen;
• Kronisk lungesykdom, med hypoksemi (oksygenmetning målt ved pulsoksymetri > 93 % på romluft), eller ukontrollert innen 4 uker før screeningbesøket

• Anamnese med en autoimmun sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren's syndrom, Bjögren, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt) med endeorganskade eller som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i de 2 årene før screeningbesøket;

  • Deltakere med hypotyreose som får en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.
  • Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
• Anamnese med dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screeningbesøket, eller behov for å bruke systemisk antikoagulasjon på tidspunktet for screening av en annen grunn;
• større operasjon innen 4 uker etter screeningbesøket;
• Anamnese eller mistanke om hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH);
• Vaksinasjon med en levende eller svekket virusvaksine innen en måned før screeningbesøket;
• Pasienter med kjent overfølsomhet, inkludert anafylaksi, overfor en hvilken som helst komponent i undersøkelsesbehandlingen;
• Graviditet, amming eller planer om å bli gravid under studien eller innen 12 måneder etter CAR-T-celleinfusjon;
• Hos kvinner i fertil alder må en negativ serologisk graviditetstest tas 7 dager før CAR-T-celleinfusjon;
• Kvinner i fertil alder, og alle mannlige deltakere, må være villige til å observere barriere og svært effektive prevensjonsmetoder (skissert i studieprotokollen) i 12 måneder etter CAR-T-celleinfusjon;
• Tilstedeværelse av enhver annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre sikkerheten eller effektivitetsevalueringen av studien;
• Forventet levealder mindre enn 12 uker, ved etterforskers vurdering.