CD19-styret CAR-T-celleterapi for R/R akut leukæmi og lymfom (CARTHEDRALL)

Inklusionskriterier:

For non-Hodgkin lymfomer (B-NHL):

• Udlevering af underskrevet informeret samtykkeformular;
• Alder mellem 18 og 70 år;
• Præstationsstatus ifølge Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Tilbagefaldende eller refraktær B-NHL af følgende typer (bekræftet ved biopsi):

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, NOS);
  • Højgradigt B-celle lymfom (HGBCL);
  • Diffus storcellet B-celle lymfom/højgradig B-cellelymfom med MYC og BCL-2 omlejring;
  • Follikulært lymfom (FL) grad 3B; eller
  • Transformeret follikulært lymfom (tFL)

• Refraktær eller tilbagefaldende til to eller flere linjer af systemisk terapi, med mindst et skema indeholdende et anti-CD20 monoklonalt antistof og antracyklin som defineret nedenfor:

  • Refractoriness: partiel respons (PR), stabil sygdom (SD) eller progressiv sygdom (PD) som den bedste respons på den sidste behandling, vurderet ved PET-CT i henhold til Lugano-kriterierne og bekræftet af en ny biopsi.
  • Tilbagefaldende sygdom: sygdom, der opstår igen efter opnåelse af et fuldstændigt respons på den sidste behandling, vurderet ved PET-CT i henhold til Lugano-kriterierne og bekræftet ved en ny biopsi.

• Har udført, eller er ikke berettiget til, autolog hæmatopoietisk progenitorcelletransplantation (ASCT). Udelukkelse er defineret ved:

  • Mangel på i det mindste delvis respons efter redningskemoterapi; eller
  • Manglende mobilisering og/eller indsamling af hæmatopoietiske progenitorceller (HPC), som defineret af investigator.

• Målbar sygdom, defineret som:

  • Nodale læsioner >15 mm i den lange akse, uanset længden af ​​den korte akse, og/eller
  • Ekstranodale læsioner (udenfor lymfeknude eller knudemasse, men inklusive lever og milt) >10 mm i lang akse, uanset længden af ​​den korte akse.
• Tilstrækkelig organfunktion:

Nyrefunktion defineret som:

• estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunktion defineret som:

• Alanin Transaminase (ALT) og Aspartat Transaminase (AST) ≤ 2,5 × ULN; og
• Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, undtagen for patienter med Gilbert syndrom.

Hæmatologisk funktion (uanset transfusioner i 14 dage) defineret som:

• Absolut neutrofiltal (ANC) >500/uL
• Blodplader ≥ 50.000/uL

• Hæmoglobin >7,0 g/dl

  • Hos kvinder i den fødedygtige alder, villighed til at bruge effektive præventionsmidler i 1 år efter CAR-T-celleinfusion.
  • Hos mandlige deltagere, villighed til at bruge en barrierepræventionsmetode i 1 år efter CAR-T-celleinfusion
  • I stand til at overholde døgnbehandling, ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i løbet af undersøgelsesdeltagelsen.

Til akut lymfatisk leukæmi (B-ALL):

• Udlevering af underskrevet informeret samtykkeformular;
• Alder ≥ 3 og < 25 år;
• Ydeevnestatus < 2 ifølge Eastern Cooperative Oncology Group for patienter ≥ 16 år eller ≥ 50 % i henhold til Lansky-præstationsstatus for patienter yngre end 16 år;
• Recidiverende eller refraktær CD19 positiv B-ALL, med dokumentation for CD19 sygdomsekspression inden for 3 måneder efter screeningsbesøg.

• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom som defineret nedenfor;

  • Manglende opnåelse af hæmatologisk fuldstændig remission (knoglemarv med < 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering) efter 2 forskellige kemoterapilinjer; eller
  • Tilbagefald eller refraktæritet efter mindst 1 tidligere kemoterapiregime og udelukket egnethed til allogen hæmatopoietisk progenitorcelletransplantation (HSCT) på grund af mangel på tilgængelig donor (inklusive alternative donorer), komorbiditet, tidligere har gennemgået eller nægtet HSCT; eller
  • Tilbagefaldende sygdom ≥ 6 måneder efter HSCT; eller
  • Tilbagefald eller refraktær efter ≥ TKi for Philadelphia-positiv B-ALL.
• Knoglemarv med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering inden for 30 dage fra screening
• Tilstrækkelig organfunktion:

Nyrefunktion defineret som:

• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunktion defineret som:

• Alanin Transaminase (ALT) og Aspartat Transaminase (AST) ≤ 5 × ULN; og

• Total bilirubin ≤ 2 × ULN, undtagen for patienter med Gilbert syndrom.

  • Hos kvinder i den fødedygtige alder, villighed til at bruge effektive præventionsmidler i 1 år efter CAR-T-celleinfusion.
  • Hos mandlige deltagere, villighed til at bruge en barrierepræventionsmetode i 1 år efter CAR-T-celleinfusion
  • I stand til at overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. varigheden af ​​forældreundersøgelsen og den langsigtede opfølgende observationsundersøgelse

Ekskluderingskriterier:

For non-Hodgkin lymfomer (B-NHL):

• Tidligere eller samtidig kræft, adskilt fra B-NHL inden for 2 år før screening, bortset fra følgende:

  • Kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft;
  • Kurativt behandlet cervikal carcinom in situ;
  • Lokaliseret brystkræft behandlet med helbredende hensigt uden tegn på aktiv sygdom; eller
  • Lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning eller anti-androgen terapi uden tegn på metastatisk sygdom.
• Syndromer og/eller genetiske sygdomme med indvirkning på det hæmatopoietiske system, herunder Downs syndrom, Fanconi-anæmi, telomeropatier, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anæmi eller medfødte immundefekter;
• Historie om tidligere CAR-T-terapi;
• Historie om tidligere solid organtransplantation;
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved sygdom, påvist ved billed- eller cytologi/immunfænotypning af cerebrospinalvæske (CSF);
• Primært centralnervesystem lymfom (PCNSL);
• Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL);
• Bevis på ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe), som kræver IV-antibiotika, inden for 2 uger før screeningsbesøget;
• Kendt HIV-infektion;
• Kendt HTLV I og II infektion;
• Historie om tidligere tuberkulose;
• Positiv Chagas sygdomsserologi;

• Hepatitis B- eller hepatitis C-test, der indikerer aktiv/igangværende infektion, som defineret som:

  • HBV: Patienter med positivt HBsAg er udelukket. Patienter med positiv anti-HBc og negativ HBsAg kræver hepatitis B PCR-evaluering før randomisering. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
  • HCV: Patienter med positivt hepatitis C-antistof kan blive indskrevet med et negativt resultat for hepatitis C-RNA før undersøgelsens inklusion. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
• Anamnese med en symptomatisk CNS-sygdom (eller som krævede behandling inden for det seneste år), såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom;
• Signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som ≥ grad 3 New York Heart Association funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt, anamnese med myokardieinfarkt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder før screeningen;
• Kronisk lungesygdom med hypoxæmi (iltmætning målt ved pulsoximetri > 93 % på rumluft) eller ukontrolleret inden for 4 uger før screeningsbesøget

• Anamnese med en autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögren's syndrom, Bjögren, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis) med endeorganskade eller som kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler i de 2 år forud for screeningsbesøget;

  • Deltagere med hypothyroidisme, der får en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, kan være berettigede.
  • Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screeningsbesøget eller behov for at bruge systemisk antikoagulering på screeningstidspunktet af en hvilken som helst anden årsag;
• Større operation inden for 4 uger efter screeningsbesøget;
• Anamnese eller mistanke om hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH);
• Vaccination med en levende eller svækket virusvaccine inden for en måned før screeningsbesøget;
• Patienter med kendt overfølsomhed, herunder anafylaksi, over for en hvilken som helst komponent i undersøgelsesbehandlingen;
• Graviditet, amning eller plan om at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 12 måneder efter CAR-T-celleinfusion;
• Hos kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ serologisk graviditetstest 7 dage før CAR-T-celleinfusion;
• Kvinder i den fødedygtige alder, og alle mandlige deltagere, skal være villige til at observere barriere og yderst effektive præventionsmetoder (angivet i undersøgelsesprotokollen) i 12 måneder efter CAR-T-celleinfusion;
• Tilstedeværelse af enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsens sikkerhed eller effektivitetsevaluering;
• Forventet levetid mindre end 12 uger, efter investigator vurdering.

Til akut lymfatisk leukæmi (B-ALL)::

• Tidligere eller samtidig kræft, adskilt fra B-NHL inden for 2 år før screening, bortset fra følgende:

  • Kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft;
  • Kurativt behandlet cervikal carcinom in situ;
  • Lokaliseret brystkræft behandlet med helbredende hensigt uden tegn på aktiv sygdom; eller
  • Lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning eller anti-androgen terapi uden tegn på metastatisk sygdom.
• Syndromer og/eller genetiske sygdomme med indvirkning på det hæmatopoietiske system, herunder Downs syndrom, Fanconi-anæmi, telomeropatier, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anæmi eller medfødte immundefekter;
• Isoleret ekstramedullær sygdom;

• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved sygdom (CNS-3 ifølge NCCN guideline), påvist ved cytologi/immunofenotyping af cerebrospinalvæske (CSF) inden for 30 dage fra screeningsbesøg.

  • Patienter med CNS-1 og CNS-2 inden for 30 dage fra screeningsbesøg kan tilmeldes;
• Burkitts leukæmi/lymfom
• Aktiv akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GvHD) eller kontrolleret med immunsuppressiva i de foregående 12 uger før screeningsbesøget;
• Manglende opnåelse af hæmatologisk fuldstændig remission (knoglemarv med < 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering) efter en anti-CD19 antistof-holdig behandling (f.eks. Blinatumomab);
• Historie om tidligere CAR-T-terapi;
• Historie om tidligere solid organtransplantation;
• Bevis på ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe), som kræver IV-antibiotika, inden for 2 uger før screeningsbesøget;
• Kendt HIV-infektion;
• Kendt HTLV I og II infektion;
• Historie om tidligere tuberkulose;
• Positiv Chagas' sygdomsserologi;

• Hepatitis B- eller hepatitis C-test, der indikerer aktiv/igangværende infektion, som defineret som:

  • HBV: Patienter med positivt HBsAg er udelukket. Patienter med positiv anti-HBc og negativ HBsAg kræver hepatitis B PCR-evaluering før randomisering. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
  • HCV: Patienter med positivt hepatitis C-antistof kan blive indskrevet med et negativt resultat for hepatitis C-RNA før undersøgelsens inklusion. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
• Anamnese med en symptomatisk CNS-sygdom (eller som krævede behandling inden for det seneste år), såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom;
• Signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som ≥ grad 3 New York Heart Association funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt, anamnese med myokardieinfarkt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder før screeningen;
• Kronisk lungesygdom med hypoxæmi (iltmætning målt ved pulsoximetri > 93 % på rumluft) eller ukontrolleret inden for 4 uger før screeningsbesøget

• Anamnese med en autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögren's syndrom, Bjögren, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis) med endeorganskade eller som kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler i de 2 år forud for screeningsbesøget;

  • Deltagere med hypothyroidisme, der får en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, kan være berettigede.
  • Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screeningsbesøget eller behov for at bruge systemisk antikoagulering på screeningstidspunktet af en hvilken som helst anden årsag;
• Større operation inden for 4 uger efter screeningsbesøget;
• Anamnese eller mistanke om hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH);
• Vaccination med en levende eller svækket virusvaccine inden for en måned før screeningsbesøget;
• Patienter med kendt overfølsomhed, herunder anafylaksi, over for en hvilken som helst komponent i undersøgelsesbehandlingen;
• Graviditet, amning eller plan om at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 12 måneder efter CAR-T-celleinfusion;
• Hos kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ serologisk graviditetstest 7 dage før CAR-T-celleinfusion;
• Kvinder i den fødedygtige alder, og alle mandlige deltagere, skal være villige til at observere barriere og yderst effektive præventionsmetoder (angivet i undersøgelsesprotokollen) i 12 måneder efter CAR-T-celleinfusion;
• Tilstedeværelse af enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsens sikkerhed eller effektivitetsevaluering;
• Forventet levetid mindre end 12 uger, efter investigator vurdering.