Terapia cellulare CAR-T diretta al CD19 per la leucemia acuta e il linfoma R/R (CARTHEDRALL)

Criterio di inclusione:

Per linfomi non Hodgkin (B-NHL):

• Fornitura del modulo di Consenso Informato firmato;
• Età compresa tra 18 e 70 anni;
• Performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• B-NHL recidivante o refrattario dei seguenti tipi (confermato mediante biopsia):

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, NAS);
  • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL);
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B/linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento MYC e BCL-2;
  • Linfoma follicolare (FL) grado 3B; O
  • Linfoma follicolare trasformato (tFL)

• Refrattario o recidivante a due o più linee di terapia sistemica, con almeno uno schema contenente un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un'antraciclina, come definito di seguito:

  • Refrattarietà: risposta parziale (PR), malattia stabile (SD), o malattia progressiva (PD) come migliore risposta all'ultimo trattamento, valutata mediante PET-CT, secondo i criteri di Lugano e confermata da una nuova biopsia.
  • Malattia recidivante: ricomparsa della malattia dopo aver ottenuto una risposta completa all'ultimo trattamento, valutata mediante PET-CT, secondo i criteri di Lugano e confermata da una nuova biopsia.

• Aver eseguito o non essere idoneo al trapianto autologo di cellule progenitrici emopoietiche (ASCT). La non idoneità è definita da:

  • Mancanza di risposta almeno parziale dopo chemioterapia di salvataggio; O
  • Mancata mobilizzazione e/o raccolta delle cellule progenitrici emopoietiche (HPC), come definito dallo sperimentatore.

• Malattia misurabile, definita come:

  • Lesioni nodali >15 mm sull'asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell'asse corto, e/o
  • Lesioni extranodali (linfonodo esterno o massa nodale, ma inclusi fegato e milza) >10 mm sull'asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell'asse corto.
• Funzione organica adeguata:

Funzione renale definita come:

• velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Funzione epatica definita come:

• Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; E
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert.

Funzione ematologica (indipendentemente dalle trasfusioni per 14 giorni) definita come:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >500/μL
• Piastrine ≥ 50.000/ul

• Emoglobina >7,0 g/dl

  • Nelle donne in età fertile, disponibilità a utilizzare mezzi contraccettivi efficaci per 1 anno dopo l'infusione di cellule CAR-T.
  • Nei partecipanti di sesso maschile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per 1 anno dopo l'infusione di cellule CAR-T
  • In grado di rispettare il trattamento ospedaliero, il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio.

Per la leucemia linfoblastica acuta (LLA B):

• Fornitura del modulo di Consenso Informato firmato;
• Età ≥ 3 e < 25 anni;
• Performance status < 2, secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group per pazienti di età ≥ 16 anni, o ≥ 50%, secondo il performance status Lansky per pazienti di età inferiore a 16 anni;
• LLA B CD19 positiva recidivante o refrattaria, con documentazione dell'espressione della malattia CD19 entro 3 mesi dalla visita di screening.

• Malattia recidivante o refrattaria come definita di seguito;

  • Mancato ottenimento della remissione ematologica completa (midollo osseo con < 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica) dopo 2 linee chemioterapiche distinte; O
  • recidiva o refrattarietà dopo almeno 1 precedente regime chemioterapico e non idoneità al trapianto allogenico di cellule progenitrici ematopoietiche (HSCT) a causa della mancanza di donatori disponibili (compresi donatori alternativi), comorbilità, precedentemente sottoposti o rifiutati di HSCT; O
  • Malattia recidivante ≥ 6 mesi dopo l'HSCT; O
  • Recidiva o refrattarietà dopo ≥ TKi per LLA B Philadelphia-positiva.
• Midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica entro 30 giorni dallo screening
• Funzione organica adeguata:

Funzione renale definita come:

• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Funzione epatica definita come:

• Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 5 × ULN; E

• Bilirubina totale ≤ 2 × ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert.

  • Nelle donne in età fertile, disponibilità a utilizzare mezzi contraccettivi efficaci per 1 anno dopo l'infusione di cellule CAR-T.
  • Nei partecipanti di sesso maschile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per 1 anno dopo l'infusione di cellule CAR-T
  • In grado di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio. durata dello studio genitore e dello studio osservazionale di follow-up a lungo termine

Criteri di esclusione:

Per linfomi non Hodgkin (B-NHL):

• Cancro precedente o concomitante distinto dal B-NHL entro 2 anni prima dello screening, ad eccezione dei seguenti:

  • Cancro cutaneo non melanomatoso trattato curativamente;
  • Carcinoma cervicale in situ trattato curativamente;
  • Carcinoma mammario localizzato trattato con intento curativo senza evidenza di malattia attiva; O
  • Carcinoma prostatico localizzato sottoposto a sorveglianza attiva o terapia antiandrogenica, senza evidenza di malattia metastatica.
• Sindromi e/o malattie genetiche con impatto sul sistema emopoietico, tra cui la sindrome di Down, l'anemia di Fanconi, le telomeropatie, l'anemia di Li Fraumeni, l'anemia di Blackfan-Diamond o le immunodeficienze congenite;
• Storia di precedente terapia CAR-T;
• Storia di precedente trapianto di organi solidi;
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) dovuto alla malattia, rilevato mediante immagine o citologia/immunofenotipizzazione del liquido cerebrospinale (CSF);
• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL);
• Linfoma primario del mediastino a grandi cellule B (PMBCL);
• Evidenza di infezione sistemica incontrollata (virale, batterica o fungina) che richiede antibiotici per via endovenosa, entro 2 settimane prima della visita di screening;
• Infezione nota da HIV;
• Infezione nota da HTLV I e II;
• Storia di precedente tubercolosi;
• Sierologia positiva per la malattia di Chagas;

• Test dell'epatite B o dell'epatite C indicanti un'infezione attiva/in corso, definita come:

  • HBV: i pazienti con HBsAg positivo sono esclusi. I pazienti con anti-HBc positivi e HBsAg negativi richiedono una valutazione PCR per l'epatite B prima della randomizzazione. I pazienti positivi alla PCR per l'epatite B saranno esclusi.
  • HCV: i pazienti con anticorpi dell'epatite C positivi possono essere arruolati con un risultato negativo per l'RNA dell'epatite C prima dell'inclusione nello studio. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi.
• Storia di una malattia sintomatica del sistema nervoso centrale (o che ha richiesto un trattamento nell'ultimo anno), come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa;
• Malattia cardiovascolare significativa definita come ≥ grado 3 nel sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association di insufficienza cardiaca, storia di infarto miocardico, aritmie non controllate o sintomatiche o angina instabile negli ultimi 6 mesi prima dello screening;
• Malattia polmonare cronica, con ipossiemia (saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria > 93% in aria ambiente) o non controllata entro 4 settimane prima della visita di screening

• Storia di una malattia autoimmune (inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite) con danno agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia nei 2 anni precedenti la visita di screening;

  • I partecipanti con ipotiroidismo che ricevono una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere idonei.
  • Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
• Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la visita di screening o necessità di utilizzare anticoagulanti sistemici al momento dello screening per qualsiasi altro motivo;
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla visita di screening;
• Storia o sospetto di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH);
• Vaccinazione con virus vivo o attenuato entro un mese prima della visita di screening;
• Pazienti con ipersensibilità nota, inclusa anafilassi, a qualsiasi componente del trattamento sperimentale;
• Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o entro 12 mesi dall'infusione di cellule CAR-T;
• Nelle donne in età fertile è necessario ottenere un test di gravidanza sierologico negativo 7 giorni prima dell'infusione di cellule CAR-T;
• Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a osservare metodi contraccettivi di barriera e altamente efficaci (descritti nel protocollo di studio) per 12 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T;
• Presenza di qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dello studio;
• Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane, secondo la valutazione dello sperimentatore.

Per la leucemia linfoblastica acuta (LLA B)::

• Cancro precedente o concomitante distinto dal B-NHL entro 2 anni prima dello screening, ad eccezione dei seguenti:

  • Cancro cutaneo non melanomatoso trattato curativamente;
  • Carcinoma cervicale in situ trattato curativamente;
  • Carcinoma mammario localizzato trattato con intento curativo senza evidenza di malattia attiva; O
  • Carcinoma prostatico localizzato sottoposto a sorveglianza attiva o terapia antiandrogenica, senza evidenza di malattia metastatica.
• Sindromi e/o malattie genetiche con impatto sul sistema emopoietico, tra cui la sindrome di Down, l'anemia di Fanconi, le telomeropatie, l'anemia di Li Fraumeni, l'anemia di Blackfan-Diamond o le immunodeficienze congenite;
• Malattia extramidollare isolata;

• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della malattia (CNS-3 secondo le linee guida NCCN), rilevato mediante citologia/immunofenotipizzazione del liquido cerebrospinale (CSF) entro 30 giorni dalla visita di screening.

  • Possono essere arruolati pazienti con CNS-1 e CNS-2 entro 30 giorni dalla visita di screening;
• Leucemia/linfoma di Burkitt
• Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta o cronica attiva, o controllata con immunosoppressori nelle 12 settimane precedenti la visita di screening;
• Mancato ottenimento della remissione ematologica completa (midollo osseo con < 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica) dopo un trattamento contenente anticorpi anti-CD19 (ad es. Blinatumomab);
• Storia di precedente terapia CAR-T;
• Storia di precedente trapianto di organi solidi;
• Evidenza di infezione sistemica incontrollata (virale, batterica o fungina) che richiede antibiotici per via endovenosa, entro 2 settimane prima della visita di screening;
• Infezione nota da HIV;
• Infezione nota da HTLV I e II;
• Storia di precedente tubercolosi;
• Sierologia positiva per la malattia di Chagas;

• Test dell'epatite B o dell'epatite C indicanti un'infezione attiva/in corso, definita come:

  • HBV: i pazienti con HBsAg positivo sono esclusi. I pazienti con anti-HBc positivi e HBsAg negativi richiedono una valutazione PCR per l'epatite B prima della randomizzazione. I pazienti positivi alla PCR per l'epatite B saranno esclusi.
  • HCV: i pazienti con anticorpi dell'epatite C positivi possono essere arruolati con un risultato negativo per l'RNA dell'epatite C prima dell'inclusione nello studio. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi.
• Storia di una malattia sintomatica del sistema nervoso centrale (o che ha richiesto un trattamento nell'ultimo anno), come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa;
• Malattia cardiovascolare significativa definita come ≥ grado 3 nel sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association di insufficienza cardiaca, storia di infarto miocardico, aritmie non controllate o sintomatiche o angina instabile negli ultimi 6 mesi prima dello screening;
• Malattia polmonare cronica, con ipossiemia (saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria > 93% in aria ambiente) o non controllata entro 4 settimane prima della visita di screening

• Storia di una malattia autoimmune (inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite) con danno agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia nei 2 anni precedenti la visita di screening;

  • I partecipanti con ipotiroidismo che ricevono una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere idonei.
  • Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
• Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la visita di screening o necessità di utilizzare anticoagulanti sistemici al momento dello screening per qualsiasi altro motivo;
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla visita di screening;
• Storia o sospetto di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH);
• Vaccinazione con virus vivo o attenuato entro un mese prima della visita di screening;
• Pazienti con ipersensibilità nota, inclusa anafilassi, a qualsiasi componente del trattamento sperimentale;
• Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o entro 12 mesi dall'infusione di cellule CAR-T;
• Nelle donne in età fertile è necessario ottenere un test di gravidanza sierologico negativo 7 giorni prima dell'infusione di cellule CAR-T;
• Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a osservare metodi contraccettivi di barriera e altamente efficaci (descritti nel protocollo di studio) per 12 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T;
• Presenza di qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dello studio;
• Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane, secondo la valutazione dello sperimentatore.