CD19-gesteuerte CAR-T-Zelltherapie für R/R akute Leukämie und Lymphome (CARTHEDRALL)

Einschlusskriterien:

Für Non-Hodgkin-Lymphome (B-NHL):

• Bereitstellung eines unterzeichneten Einverständniserklärungsformulars;
• Alter zwischen 18 und 70 Jahren;
• Leistungsstatus laut Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Rezidiviertes oder refraktäres B-NHL der folgenden Typen (bestätigt durch Biopsie):

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL, NOS);
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL);
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom/hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL-2-Umlagerung;
  • Follikuläres Lymphom (FL) Grad 3B; oder
  • Transformiertes follikuläres Lymphom (tFL)

• Refraktär oder rezidivierend auf zwei oder mehr systemische Therapielinien, wobei mindestens ein Schema einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und Anthracyclin enthält, wie unten definiert:

  • Refraktärität: partielle Remission (PR), stabile Erkrankung (SD) oder fortschreitende Erkrankung (PD) als beste Reaktion auf die letzte Behandlung, beurteilt durch PET-CT nach den Lugano-Kriterien und bestätigt durch eine neue Biopsie.
  • Rezidivierte Krankheit: Wiederauftreten der Krankheit nach vollständigem Ansprechen auf die letzte Behandlung, beurteilt durch PET-CT gemäß den Lugano-Kriterien und bestätigt durch eine neue Biopsie.

• Sie haben eine autologe hämatopoetische Vorläuferzelltransplantation (ASCT) durchgeführt oder sind nicht dafür geeignet. Die Sperre wird definiert durch:

  • Fehlendes zumindest teilweises Ansprechen nach Salvage-Chemotherapie; oder
  • Versäumnis, hämatopoetische Vorläuferzellen (HPC) gemäß der Definition des Prüfarztes zu mobilisieren und/oder zu sammeln.

• Messbare Krankheit, definiert als:

  • Knotenläsionen >15 mm in der Längsachse, unabhängig von der Länge der Kurzachse, und/oder
  • Extranodale Läsionen (außerhalb des Lymphknotens oder der Lymphknotenmasse, aber einschließlich Leber und Milz) > 10 mm in der Längsachse, unabhängig von der Länge der Kurzachse.
• Ausreichende Organfunktion:

Nierenfunktion definiert als:

• geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leberfunktion definiert als:

• Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Und
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.

Hämatologische Funktion (unabhängig von Transfusionen über 14 Tage), definiert als:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >500/ul
• Blutplättchen ≥ 50.000/ul

• Hämoglobin >7,0 g/dl

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter Bereitschaft, ein Jahr nach der CAR-T-Zell-Infusion wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
  • Bei männlichen Teilnehmern bestand die Bereitschaft, ein Jahr lang nach der CAR-T-Zell-Infusion eine Barriere-Verhütungsmethode anzuwenden
  • Kann die stationäre Behandlung, die ambulante Behandlung, die Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einhalten.

Bei akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL):

• Bereitstellung eines unterzeichneten Einverständniserklärungsformulars;
• Alter ≥ 3 und < 25 Jahre;
• Leistungsstatus < 2 gemäß der Eastern Cooperative Oncology Group für Patienten ≥ 16 Jahre oder ≥ 50 % gemäß dem Lansky-Leistungsstatus für Patienten unter 16 Jahren;
• Rezidivierter oder refraktärer CD19-positiver B-ALL mit Dokumentation der Expression der CD19-Krankheit innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch.

• Rückfall oder refraktäre Erkrankung wie unten definiert;

  • Keine hämatologische vollständige Remission (Knochenmark mit < 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung) nach 2 unterschiedlichen Chemotherapielinien; oder
  • Rückfall oder Refraktärität nach mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie und Ungeeignetheit für eine allogene hämatopoetische Vorläuferzelltransplantation (HSCT) aufgrund des Mangels an verfügbaren Spendern (einschließlich alternativer Spender), Komorbidität, sich zuvor einer HSCT unterzogen oder diese abgelehnt haben; oder
  • Rückfall der Erkrankung ≥ 6 Monate nach HSCT; oder
  • Rückfall oder Refraktärität nach ≥ TKi für Philadelphia-positives B-ALL.
• Knochenmark mit ≥ 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
• Ausreichende Organfunktion:

Nierenfunktion definiert als:

• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leberfunktion definiert als:

• Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 5 × ULN; Und

• Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter Bereitschaft, ein Jahr nach der CAR-T-Zell-Infusion wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
  • Bei männlichen Teilnehmern bestand die Bereitschaft, ein Jahr lang nach der CAR-T-Zell-Infusion eine Barriere-Verhütungsmethode anzuwenden
  • Kann ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einhalten. Dauer der Elternstudie und der Langzeit-Follow-up-Beobachtungsstudie

Ausschlusskriterien:

Für Non-Hodgkin-Lymphome (B-NHL):

• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich von B-NHL unterscheidet, innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme der folgenden:

  • Kurativ behandelter nichtmelanomatöser Hautkrebs;
  • Kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ;
  • Lokalisierter Brustkrebs, der mit kurativer Absicht ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wird; oder
  • Lokalisierter Prostatakrebs, der einer aktiven Überwachung oder antiandrogenen Therapie unterzogen wird, ohne Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung.
• Syndrome und/oder genetische Erkrankungen mit Auswirkungen auf das hämatopoetische System, einschließlich Down-Syndrom, Fanconi-Anämie, Telomeropathien, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-Anämie oder angeborene Immundefekte;
• Vorgeschichte einer früheren CAR-T-Therapie;
• Vorgeschichte früherer Organtransplantationen;
• Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Krankheit, nachgewiesen durch Bildgebung oder Zytologie/Immunphänotypisierung der Liquor cerebrospinalis (CSF);
• Primäres Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL);
• Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL);
• Nachweis einer unkontrollierten systemischen Infektion (viral, bakteriell oder pilzlich), die intravenöse Antibiotika erfordert, innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Besuch;
• Bekannte HIV-Infektion;
• Bekannte HTLV I- und II-Infektion;
• Vorgeschichte einer früheren Tuberkulose;
• Positive Serologie der Chagas-Krankheit;

• Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Tests, die auf eine aktive/andauernde Infektion hinweisen, wie definiert als:

  • HBV: Patienten mit positivem HBsAg sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Anti-HBc- und negativem HBsAg-Gehalt benötigen vor der Randomisierung eine Hepatitis-B-PCR-Untersuchung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
  • HCV: Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper können vor Studieneinschluss mit einem negativen Ergebnis für Hepatitis-C-RNA aufgenommen werden. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer symptomatischen ZNS-Erkrankung (oder einer Erkrankung, die innerhalb des letzten Jahres behandelt werden musste), wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung;
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als funktionelles Klassifikationssystem der New York Heart Association ≥ Grad 3 für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening;
• Chronische Lungenerkrankung mit Hypoxämie (Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie > 93 % der Raumluft) oder unkontrolliert innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis) mit Endorganschäden oder der Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression/systemischen krankheitsmodifizierenden Mittel in den 2 Jahren vor dem Screening-Besuch;

  • Teilnehmer mit Hypothyreose, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten, können teilnahmeberechtigt sein.
  • Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.
• Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder Notwendigkeit einer systemischen Antikoagulation zum Zeitpunkt des Screenings aus einem anderen Grund;
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch;
• Vorgeschichte oder Verdacht auf hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH);
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff oder einem abgeschwächten Virusimpfstoff innerhalb eines Monats vor dem Screening-Besuch;
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit, einschließlich Anaphylaxie, gegenüber einem Bestandteil der Prüfbehandlung;
• Schwangerschaft, Stillzeit oder geplante Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb von 12 Monaten nach der CAR-T-Zellinfusion;
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss 7 Tage vor der CAR-T-Zell-Infusion ein negativer serologischer Schwangerschaftstest durchgeführt werden;
• Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer müssen bereit sein, Barriere- und hochwirksame Verhütungsmethoden (im Studienprotokoll beschrieben) für 12 Monate nach der CAR-T-Zellinfusion anzuwenden;
• Vorliegen eines anderen medizinischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Studie beeinträchtigen könnte;
• Lebenserwartung weniger als 12 Wochen, nach Einschätzung des Prüfarztes.

Bei akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL)::

• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich von B-NHL unterscheidet, innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme der folgenden:

  • Kurativ behandelter nichtmelanomatöser Hautkrebs;
  • Kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ;
  • Lokalisierter Brustkrebs, der mit kurativer Absicht ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wird; oder
  • Lokalisierter Prostatakrebs, der einer aktiven Überwachung oder antiandrogenen Therapie unterzogen wird, ohne Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung.
• Syndrome und/oder genetische Erkrankungen mit Auswirkungen auf das hämatopoetische System, einschließlich Down-Syndrom, Fanconi-Anämie, Telomeropathien, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-Anämie oder angeborene Immundefekte;
• Isolierte extramedulläre Erkrankung;

• Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch eine Erkrankung (ZNS-3 gemäß NCCN-Richtlinie), nachgewiesen durch Zytologie/Immunphänotypisierung der Liquor cerebrospinalis (CSF) innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch.

  • Patienten mit ZNS-1 und ZNS-2 innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch können aufgenommen werden;
• Burkitt-Leukämie/Lymphom
• Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) oder mit Immunsuppressiva in den letzten 12 Wochen vor dem Screening-Besuch kontrolliert;
• Keine vollständige hämatologische Remission (Knochenmark mit < 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung) nach einer Anti-CD19-Antikörper-haltigen Behandlung (z. B. Blinatumomab);
• Vorgeschichte einer früheren CAR-T-Therapie;
• Vorgeschichte früherer Organtransplantationen;
• Nachweis einer unkontrollierten systemischen Infektion (viral, bakteriell oder pilzlich), die intravenöse Antibiotika erfordert, innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Besuch;
• Bekannte HIV-Infektion;
• Bekannte HTLV I- und II-Infektion;
• Vorgeschichte einer früheren Tuberkulose;
• Positive Serologie der Chagas-Krankheit;

• Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Tests, die auf eine aktive/andauernde Infektion hinweisen, wie definiert als:

  • HBV: Patienten mit positivem HBsAg sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Anti-HBc- und negativem HBsAg-Gehalt benötigen vor der Randomisierung eine Hepatitis-B-PCR-Untersuchung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
  • HCV: Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper können vor Studieneinschluss mit einem negativen Ergebnis für Hepatitis-C-RNA aufgenommen werden. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer symptomatischen ZNS-Erkrankung (oder einer Erkrankung, die innerhalb des letzten Jahres behandelt werden musste), wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung;
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als funktionelles Klassifikationssystem der New York Heart Association ≥ Grad 3 für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening;
• Chronische Lungenerkrankung mit Hypoxämie (Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie > 93 % der Raumluft) oder unkontrolliert innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis) mit Endorganschäden oder der Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression/systemischen krankheitsmodifizierenden Mittel in den 2 Jahren vor dem Screening-Besuch;

  • Teilnehmer mit Hypothyreose, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten, können teilnahmeberechtigt sein.
  • Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.
• Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder Notwendigkeit einer systemischen Antikoagulation zum Zeitpunkt des Screenings aus einem anderen Grund;
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch;
• Vorgeschichte oder Verdacht auf hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH);
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff oder einem abgeschwächten Virusimpfstoff innerhalb eines Monats vor dem Screening-Besuch;
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit, einschließlich Anaphylaxie, gegenüber einem Bestandteil der Prüfbehandlung;
• Schwangerschaft, Stillzeit oder geplante Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb von 12 Monaten nach der CAR-T-Zellinfusion;
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss 7 Tage vor der CAR-T-Zell-Infusion ein negativer serologischer Schwangerschaftstest durchgeführt werden;
• Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer müssen bereit sein, Barriere- und hochwirksame Verhütungsmethoden (im Studienprotokoll beschrieben) für 12 Monate nach der CAR-T-Zellinfusion anzuwenden;
• Vorliegen eines anderen medizinischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Studie beeinträchtigen könnte;
• Lebenserwartung weniger als 12 Wochen, nach Einschätzung des Prüfarztes.