Terapia komórkami CAR-T kierowana CD19 w leczeniu ostrej białaczki i chłoniaka R/R (CARTHEDRALL)

Kryteria przyjęcia:

W przypadku chłoniaków nieziarniczych (B-NHL):

• Dostarczenie podpisanego formularza świadomej zgody;
• Wiek od 18 do 70 lat;
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Nawrotowy lub oporny na leczenie B-NHL następujących typów (potwierdzony biopsją):

  • chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL, NOS);
  • chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL);
  • Chłoniak rozlany z dużych komórek B/chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacją MYC i BCL-2;
  • Chłoniak grudkowy (FL) stopień 3B; Lub
  • Transformowany chłoniak grudkowy (tFL)

• Oporność lub nawrót na dwie lub więcej linii terapii systemowej, z co najmniej jednym schematem zawierającym przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i antracyklinę, jak zdefiniowano poniżej:

  • Oporność: odpowiedź częściowa (PR), choroba stabilna (SD) lub choroba postępująca (PD) jako najlepsza odpowiedź na ostatnie leczenie, oceniana za pomocą PET-CT według kryteriów z Lugano i potwierdzona nową biopsją.
  • Nawrót choroby: nawrót choroby po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi na ostatnie leczenie, ocenianej badaniem PET-CT według kryteriów z Lugano i potwierdzonej nową biopsją.

• Przeprowadziłeś lub nie kwalifikujesz się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek progenitorowych (ASCT). Niekwalifikowalność definiuje się poprzez:

  • Brak przynajmniej częściowej odpowiedzi po chemioterapii ratunkowej; Lub
  • Brak mobilizacji i/lub pobrania krwiotwórczych komórek progenitorowych (HPC), zgodnie z definicją badacza.

• Choroba mierzalna, zdefiniowana jako:

  • Zmiany węzłowe >15 mm w osi długiej, niezależnie od długości osi krótszej i/lub
  • Zmiany pozawęzłowe (poza węzłem chłonnym lub masą węzłową, ale obejmują wątrobę i śledzionę) > 10 mm w osi długiej, niezależnie od długości osi krótszej.
• Odpowiednia funkcja narządów:

Czynność nerek zdefiniowana jako:

• szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Funkcja wątroby zdefiniowana jako:

• Transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; I
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.

Funkcja hematologiczna (niezależnie od transfuzji przez 14 dni) zdefiniowana jako:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >500/uL
• Płytki krwi ≥ 50 000/µL

• Hemoglobina >7,0 g/dl

  • U kobiet w wieku rozrodczym chęć stosowania skutecznych środków antykoncepcji przez 1 rok po wlewie komórek CAR-T.
  • U mężczyzn chęć stosowania barierowej metody antykoncepcji przez 1 rok po infuzji komórek CAR-T
  • Potrafi zastosować się do leczenia szpitalnego, ambulatoryjnego, monitorowania badań laboratoryjnych i wymaganych wizyt w klinice przez cały okres uczestnictwa w badaniu.

W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej (B-ALL):

• Dostarczenie podpisanego formularza świadomej zgody;
• Wiek ≥ 3 i < 25 lat;
• Stan sprawności < 2 według Eastern Cooperative Oncology Group dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat lub ≥ 50% według stanu sprawności Lansky'ego dla pacjentów w wieku poniżej 16 lat;
• Nawracający lub oporny na leczenie B-ALL CD19-dodatni, z udokumentowaną ekspresją choroby CD19 w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej.

• Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie, jak zdefiniowano poniżej;

  • Nieosiągnięcie całkowitej remisji hematologicznej (szpik kostny z zawartością limfoblastów < 5% w ocenie morfologicznej) po 2 różnych liniach chemioterapii; Lub
  • Nawrót lub oporność na leczenie po co najmniej 1 poprzednim schemacie chemioterapii i brak kwalifikacji do allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek progenitorowych (HSCT) z powodu braku dostępnego dawcy (w tym dawców alternatywnych), chorób współistniejących, wcześniejszego poddania się HSCT lub odmowy; Lub
  • Nawrót choroby ≥ 6 miesięcy po HSCT; Lub
  • Nawrót lub oporność na leczenie po ≥ TKi w przypadku B-ALL z wynikiem Philadelphia-dodatnim.
• Szpik kostny z ≥ 5% limfoblastów na podstawie oceny morfologicznej w ciągu 30 dni od badania przesiewowego
• Odpowiednia funkcja narządów:

Czynność nerek zdefiniowana jako:

• Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Funkcja wątroby zdefiniowana jako:

• Transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × GGN; I

• Bilirubina całkowita ≤ 2 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.

  • U kobiet w wieku rozrodczym chęć stosowania skutecznych środków antykoncepcji przez 1 rok po wlewie komórek CAR-T.
  • U mężczyzn chęć stosowania barierowej metody antykoncepcji przez 1 rok po infuzji komórek CAR-T
  • Potrafi zastosować się do leczenia ambulatoryjnego, monitorowania badań laboratoryjnych i wymaganych wizyt w klinice w okresie udziału w badaniu. czas trwania badania macierzystego i długoterminowego badania obserwacyjnego uzupełniającego

Kryteria wyłączenia:

W przypadku chłoniaków nieziarniczych (B-NHL):

• Przebyty lub współistniejący nowotwór inny niż B-NHL w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem następujących przypadków:

  • Leczniczo leczony nieczerniakowy rak skóry;
  • Wyleczony rak szyjki macicy in situ;
  • Zlokalizowany rak piersi leczony w celach leczniczych, bez cech aktywnej choroby; Lub
  • Zlokalizowany rak prostaty poddawany aktywnemu nadzorowi lub terapii antyandrogennej, bez cech choroby przerzutowej.
• Zespoły i/lub choroby genetyczne mające wpływ na układ krwiotwórczy, m.in. zespół Downa, niedokrwistość Fanconiego, telomeropatie, Li Fraumeni, niedokrwistość Blackfana-Diamonda czy wrodzone niedobory odporności;
• Historia poprzedniej terapii CAR-T;
• Historia wcześniejszych przeszczepów narządów litych;
• Aktywne zajęcie centralnego układu nerwowego (OUN) przez chorobę, wykryte na podstawie obrazu lub badania cytologicznego/immunofenotypowego płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF);
• Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL);
• Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL);
• Dowody na niekontrolowaną infekcję ogólnoustrojową (wirusową, bakteryjną lub grzybiczą) wymagającą dożylnego podania antybiotyków, w ciągu 2 tygodni przed wizytą przesiewową;
• Znane zakażenie wirusem HIV;
• Znane zakażenie HTLV I i II;
• Historia przebytej gruźlicy;
• Pozytywny wynik serologiczny choroby Chagasa;

• Test na zapalenie wątroby typu B lub C wskazujący na aktywną/trwającą infekcję, zgodnie z definicją:

  • HBV: Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg są wykluczeni. Pacjenci z dodatnim wynikiem anty-HBc i ujemnym HBsAg wymagają oceny PCR wirusa zapalenia wątroby typu B przed randomizacją. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B zostaną wykluczeni.
  • HCV: Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania z ujemnym wynikiem na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przed włączeniem do badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni.
• przebyta objawowa choroba OUN (lub wymagająca leczenia w ciągu ostatniego roku), taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna;
• Istotna choroba układu krążenia zdefiniowana jako niewydolność serca stopnia ≥ 3. według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Przewlekła choroba płuc z hipoksemią (nasycenie tlenem mierzone pulsoksymetrią > 93% w powietrzu pokojowym) lub niekontrolowana w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową

• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré), stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek) z uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/podania leków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu 2 lat poprzedzających wizytę przesiewową;

  • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy otrzymujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
• historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub konieczność stosowania ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w czasie badania przesiewowego z jakiegokolwiek innego powodu;
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej;
• Historia lub podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH);
• Szczepienie szczepionką zawierającą żywe lub atenuowane wirusy w ciągu miesiąca przed wizytą przesiewową;
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością, w tym anafilaksją, na którykolwiek składnik badanego leczenia;
• Ciąża, laktacja lub plan zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 12 miesięcy po infuzji komórek CAR-T;
• U kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny serologiczny test ciążowy na 7 dni przed wlewem komórek CAR-T;
• Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć stosowania barierowych i wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (określonych w protokole badania) przez 12 miesięcy po wlewie komórek CAR-T;
• obecność innego schorzenia, które w opinii badacza może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badania;
• Oczekiwana długość życia poniżej 12 tygodni, według oceny badacza.

W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej (B-ALL)::

• Przebyty lub współistniejący nowotwór inny niż B-NHL w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem następujących przypadków:

  • Leczniczo leczony nieczerniakowy rak skóry;
  • Wyleczony rak szyjki macicy in situ;
  • Zlokalizowany rak piersi leczony w celach leczniczych, bez cech aktywnej choroby; Lub
  • Zlokalizowany rak prostaty poddawany aktywnemu nadzorowi lub terapii antyandrogennej, bez cech choroby przerzutowej.
• Zespoły i/lub choroby genetyczne mające wpływ na układ krwiotwórczy, m.in. zespół Downa, niedokrwistość Fanconiego, telomeropatie, Li Fraumeni, niedokrwistość Blackfana-Diamonda czy wrodzone niedobory odporności;
• Izolowana choroba pozaszpikowa;

• Aktywne zajęcie centralnego układu nerwowego (OUN) przez chorobę (CNS-3 zgodnie z wytycznymi NCCN), wykryte za pomocą cytologii/immunofenotypowania płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej.

  • Do badania można włączyć pacjentów z CNS-1 i CNS-2 w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej;
• Białaczka/chłoniak Burkitta
• Aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) lub kontrolowana lekami immunosupresyjnymi w ciągu ostatnich 12 tygodni przed wizytą przesiewową;
• Nieosiągnięcie całkowitej remisji hematologicznej (szpik kostny z liczbą limfoblastów < 5% w ocenie morfologicznej) po leczeniu zawierającym przeciwciała anty-CD19 (np. Blinatumomab);
• Historia poprzedniej terapii CAR-T;
• Historia wcześniejszych przeszczepów narządów litych;
• Dowody na niekontrolowaną infekcję ogólnoustrojową (wirusową, bakteryjną lub grzybiczą) wymagającą dożylnego podania antybiotyków, w ciągu 2 tygodni przed wizytą przesiewową;
• Znane zakażenie wirusem HIV;
• Znane zakażenie HTLV I i II;
• Historia przebytej gruźlicy;
• Pozytywny wynik serologiczny choroby Chagasa;

• Test na zapalenie wątroby typu B lub C wskazujący na aktywną/trwającą infekcję, zgodnie z definicją:

  • HBV: Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg są wykluczeni. Pacjenci z dodatnim wynikiem anty-HBc i ujemnym HBsAg wymagają oceny PCR wirusa zapalenia wątroby typu B przed randomizacją. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B zostaną wykluczeni.
  • HCV: Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania z ujemnym wynikiem na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przed włączeniem do badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni.
• przebyta objawowa choroba OUN (lub wymagająca leczenia w ciągu ostatniego roku), taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna;
• Istotna choroba układu krążenia zdefiniowana jako niewydolność serca stopnia ≥ 3. według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Przewlekła choroba płuc z hipoksemią (nasycenie tlenem mierzone pulsoksymetrią > 93% w powietrzu pokojowym) lub niekontrolowana w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową

• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré), stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek) z uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/podania leków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu 2 lat poprzedzających wizytę przesiewową;

  • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy otrzymujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
• historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub konieczność stosowania ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w czasie badania przesiewowego z jakiegokolwiek innego powodu;
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej;
• Historia lub podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH);
• Szczepienie szczepionką zawierającą żywe lub atenuowane wirusy w ciągu miesiąca przed wizytą przesiewową;
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością, w tym anafilaksją, na którykolwiek składnik badanego leczenia;
• Ciąża, laktacja lub plan zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 12 miesięcy po infuzji komórek CAR-T;
• U kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny serologiczny test ciążowy na 7 dni przed wlewem komórek CAR-T;
• Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć stosowania barierowych i wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (określonych w protokole badania) przez 12 miesięcy po wlewie komórek CAR-T;
• obecność innego schorzenia, które w opinii badacza może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badania;
• Oczekiwana długość życia poniżej 12 tygodni, według oceny badacza.