CD19-направленная CAR-T-клеточная терапия R/R острого лейкоза и лимфомы (CARTHEDRALL)

Критерии включения:

При неходжкинских лимфомах (В-НХЛ):

• Предоставление подписанной формы информированного согласия;
• Возраст от 18 до 70 лет;
• Статус работоспособности по данным Восточной кооперативной онкологической группы < 2;

• Рецидивирующая или рефрактерная В-НХЛ следующих типов (подтвержденная биопсией):

  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL, БДУ);
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBCL);
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома/В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройкой MYC и BCL-2;
  • Фолликулярная лимфома (ФЛ) 3В степени; или
  • Трансформированная фолликулярная лимфома (тФЛ)

• Рефрактерный или рецидивирующий к двум или более линиям системной терапии, по крайней мере, с одной схемой, содержащей моноклональные антитела против CD20 и антрациклин, как определено ниже:

  • Рефрактерность: частичный ответ (ЧР), стабильное заболевание (СД) или прогрессирующее заболевание (ПД) как лучший ответ на последнее лечение, оцениваемое с помощью ПЭТ-КТ в соответствии с критериями Лугано и подтвержденное новой биопсией.
  • Рецидив заболевания: повторное появление заболевания после получения полного ответа на последнее лечение, оцененное с помощью ПЭТ-КТ в соответствии с критериями Лугано и подтвержденное новой биопсией.

• Выполнили или не имеете права на аутологичную трансплантацию гемопоэтических клеток-предшественников (ТГСК). Неправомочность определяется:

  • Отсутствие хотя бы частичного ответа после химиотерапии спасения; или
  • Неспособность мобилизовать и/или собрать гемопоэтические клетки-предшественники (ГПК) по определению исследователя.

• Измеримое заболевание, определяемое как:

  • Узловые поражения >15 мм по длинной оси, независимо от длины короткой оси, и/или
  • Экстранодальные поражения (вне лимфатических узлов или узловых образований, но включая печень и селезенку) >10 мм по длинной оси, независимо от длины короткой оси.
• Адекватная функция органов:

Функция почек определяется как:

• расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 40 мл/мин/1,73 м2

Функция печени определяется как:

• Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; и
• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.

Гематологическая функция (независимо от трансфузий в течение 14 дней) определяется как:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >500/мкл
• Тромбоциты ≥ 50 000/мкл

• Гемоглобин >7,0 г/дл

  • У женщин детородного возраста готовность использовать эффективные средства контроля рождаемости в течение 1 года после введения CAR-T-клеток.
  • У участников-мужчин готовность использовать барьерный метод контроля над рождаемостью в течение 1 года после инфузии CAR-T-клеток.
  • Способен соблюдать стационарное лечение, амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и необходимые посещения клиники на время участия в исследовании.

Для острого лимфобластного лейкоза (B-ALL):

• Предоставление подписанной формы информированного согласия;
• Возраст ≥ 3 и < 25 лет;
• Статус работоспособности < 2 по данным Восточной кооперативной онкологической группы для пациентов ≥ 16 лет или ≥ 50% по статусу работоспособности Лански для пациентов моложе 16 лет;
• Рецидивирующий или рефрактерный CD19-положительный B-ALL с документацией экспрессии заболевания CD19 в течение 3 месяцев после скринингового визита.

• Рецидивирующее или рефрактерное заболевание, как определено ниже;

  • Неспособность достичь полной гематологической ремиссии (костный мозг с <5% лимфобластов по данным морфологической оценки) после двух различных линий химиотерапии; или
  • Рецидив или рефрактерность как минимум после 1 предыдущего режима химиотерапии и непригодность для аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников (ТГСК) из-за отсутствия доступного донора (включая альтернативных доноров), сопутствующих заболеваний, ранее перенесших или отказавшихся от ТГСК; или
  • Рецидив заболевания через ≥ 6 месяцев после ТГСК; или
  • Рецидив или рефрактерность после ≥ TKi для филадельфийско-положительного B-ALL.
• Костный мозг с ≥ 5% лимфобластов по данным морфологической оценки в течение 30 дней после скрининга
• Адекватная функция органов:

Функция почек определяется как:

• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 40 мл/мин/1,73 м2

Функция печени определяется как:

• Аланин-трансаминаза (АЛТ) и аспартат-трансаминаза (АСТ) ≤ 5 × ВГН; и

• Общий билирубин ≤ 2 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.

  • У женщин детородного возраста готовность использовать эффективные средства контроля рождаемости в течение 1 года после введения CAR-T-клеток.
  • У участников-мужчин готовность использовать барьерный метод контроля над рождаемостью в течение 1 года после инфузии CAR-T-клеток.
  • Способен соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и необходимые посещения клиники на время участия в исследовании. продолжительность родительского исследования и долгосрочного последующего обсервационного исследования

Критерий исключения:

При неходжкинских лимфомах (В-НХЛ):

• Предыдущий или сопутствующий рак, отличающийся от В-НХЛ в течение 2 лет до скрининга, за исключением следующего:

  • Лечебный немеланоматозный рак кожи;
  • Лечебное лечение рака шейки матки in situ;
  • Локализованный рак молочной железы, лечение которого проводится с лечебной целью, без признаков активного заболевания; или
  • Локализованный рак предстательной железы, подвергающийся активному наблюдению или антиандрогенной терапии, без признаков метастатического заболевания.
• Синдромы и/или генетические заболевания с влиянием на систему кроветворения, включая синдром Дауна, анемию Фанкони, теломеропатии, анемию Ли-Фраумени, анемию Блэкфана-Даймонда или врожденные иммунодефициты;
• История предыдущей терапии CAR-T;
• История предыдущей трансплантации паренхиматозных органов;
• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) при заболевании, выявленное с помощью визуализации или цитологии/иммунофенотипирования спинномозговой жидкости (СМЖ);
• Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЦНСЛ);
• Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ);
• Признаки неконтролируемой системной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой), требующей внутривенного введения антибиотиков, в течение 2 недель до скринингового визита;
• Известная ВИЧ-инфекция;
• Известная инфекция HTLV I и II;
• История предыдущего туберкулеза;
• Положительная серология болезни Шагаса;

• Тестирование на гепатит B или гепатит C, указывающее на активную/продолжающуюся инфекцию, определяется как:

  • ВГВ: Пациенты с положительным HBsAg исключены. Пациентам с положительным анти-HBc и отрицательным HBsAg перед рандомизацией необходимо пройти ПЦР-тестирование на гепатит В. Пациенты с ПЦР-положительным результатом на гепатит В будут исключены.
  • ВГС: Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С могут быть включены в исследование с отрицательным результатом на РНК гепатита С до включения в исследование. Пациенты с РНК-положительным гепатитом С будут исключены.
• Наличие в анамнезе симптоматического заболевания ЦНС (или требующего лечения в течение последнего года), такого как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание;
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как сердечная недостаточность ≥ 3 степени по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемые или симптоматические аритмии или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев до скрининга;
• Хроническое заболевание легких с гипоксемией (сатурация кислородом, измеренная с помощью пульсоксиметрии > 93% на воздухе помещения) или неконтролируемая в течение 4 недель до скринингового визита.

• Аутоиммунное заболевание в анамнезе (включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит) с поражением органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/системных средств, модифицирующих заболевание, в течение 2 лет, предшествующих скрининговому визиту;

  • Участники с гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • В исследовании могут принять участие участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.
• Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев до скринингового визита или необходимость применения системных антикоагулянтов во время скрининга по любой другой причине;
• Крупная операция в течение 4 недель после скринингового визита;
• В анамнезе или подозрение на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ);
• Вакцинация живой или аттенуированной вирусной вакциной в течение одного месяца до скринингового визита;
• Пациенты с известной гиперчувствительностью, включая анафилаксию, к любому компоненту исследуемого лечения;
• Беременность, лактация или планирование беременности во время исследования или в течение 12 месяцев после инфузии CAR-T-клеток;
• У женщин детородного возраста за 7 дней до инфузии CAR-T-клеток необходимо получить отрицательный серологический тест на беременность;
• Женщины детородного возраста и все участники мужского пола должны быть готовы соблюдать барьерные и высокоэффективные методы контроля рождаемости (изложенные в протоколе исследования) в течение 12 месяцев после инфузии CAR-T-клеток;
• Наличие любого другого медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследования;
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 12 недель по оценке исследователя.

Для острого лимфобластного лейкоза (B-ALL):

• Предыдущий или сопутствующий рак, отличающийся от В-НХЛ в течение 2 лет до скрининга, за исключением следующего:

  • Лечебный немеланоматозный рак кожи;
  • Лечебное лечение рака шейки матки in situ;
  • Локализованный рак молочной железы, лечение которого проводится с лечебной целью, без признаков активного заболевания; или
  • Локализованный рак предстательной железы, подвергающийся активному наблюдению или антиандрогенной терапии, без признаков метастатического заболевания.
• Синдромы и/или генетические заболевания с влиянием на систему кроветворения, включая синдром Дауна, анемию Фанкони, теломеропатии, анемию Ли-Фраумени, анемию Блэкфана-Даймонда или врожденные иммунодефициты;
• Изолированное экстрамедуллярное заболевание;

• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) заболеванием (ЦНС-3 согласно рекомендациям NCCN), выявленное с помощью цитологии/иммунофенотипирования спинномозговой жидкости (СМЖ) в течение 30 дней после скринингового визита.

  • В исследование могут быть включены пациенты с ЦНС-1 и ЦНС-2 в течение 30 дней после скринингового визита;
• Лейкемия/Лимфома Беркитта
• Активная острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или контролируемая иммунодепрессантами в течение предыдущих 12 недель до скринингового визита;
• Невозможность достижения полной гематологической ремиссии (костный мозг с <5% лимфобластов по данным морфологической оценки) после лечения, содержащего антитела против CD19 (например, Блинатумомаб);
• История предыдущей терапии CAR-T;
• История предыдущей трансплантации паренхиматозных органов;
• Признаки неконтролируемой системной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой), требующей внутривенного введения антибиотиков, в течение 2 недель до скринингового визита;
• Известная ВИЧ-инфекция;
• Известная инфекция HTLV I и II;
• История предыдущего туберкулеза;
• Положительная серология болезни Шагаса;

• Тестирование на гепатит B или гепатит C, указывающее на активную/продолжающуюся инфекцию, определяется как:

  • ВГВ: Пациенты с положительным HBsAg исключены. Пациентам с положительным анти-HBc и отрицательным HBsAg перед рандомизацией необходимо пройти ПЦР-тестирование на гепатит В. Пациенты с ПЦР-положительным результатом на гепатит В будут исключены.
  • ВГС: Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С могут быть включены в исследование с отрицательным результатом на РНК гепатита С до включения в исследование. Пациенты с РНК-положительным гепатитом С будут исключены.
• Наличие в анамнезе симптоматического заболевания ЦНС (или требующего лечения в течение последнего года), такого как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание;
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как сердечная недостаточность ≥ 3 степени по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемые или симптоматические аритмии или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев до скрининга;
• Хроническое заболевание легких с гипоксемией (сатурация кислородом, измеренная с помощью пульсоксиметрии > 93% на воздухе помещения) или неконтролируемая в течение 4 недель до скринингового визита.

• Аутоиммунное заболевание в анамнезе (включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит) с поражением органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/системных средств, модифицирующих заболевание, в течение 2 лет, предшествующих скрининговому визиту;

  • Участники с гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • В исследовании могут принять участие участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.
• Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев до скринингового визита или необходимость применения системных антикоагулянтов во время скрининга по любой другой причине;
• Крупная операция в течение 4 недель после скринингового визита;
• В анамнезе или подозрение на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ);
• Вакцинация живой или аттенуированной вирусной вакциной в течение одного месяца до скринингового визита;
• Пациенты с известной гиперчувствительностью, включая анафилаксию, к любому компоненту исследуемого лечения;
• Беременность, лактация или планирование беременности во время исследования или в течение 12 месяцев после инфузии CAR-T-клеток;
• У женщин детородного возраста за 7 дней до инфузии CAR-T-клеток необходимо получить отрицательный серологический тест на беременность;
• Женщины детородного возраста и все участники мужского пола должны быть готовы соблюдать барьерные и высокоэффективные методы контроля рождаемости (изложенные в протоколе исследования) в течение 12 месяцев после инфузии CAR-T-клеток;
• Наличие любого другого медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследования;
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 12 недель по оценке исследователя.