CD19-riktad CAR-T-cellterapi för R/R akut leukemi och lymfom (CARTHEDRALL)

Inklusionskriterier:

För icke-Hodgkin-lymfom (B-NHL):

• Tillhandahållande av undertecknat formulär för informerat samtycke;
• Ålder mellan 18 och 70 år;
• Prestationsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group < 2;

• Återfall eller refraktär B-NHL av följande typer (bekräftat med biopsi):

  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL, NOS);
  • Höggradigt B-cellslymfom (HGBCL);
  • Diffus storcellslymfom/höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL-2 omarrangemang;
  • Follikulärt lymfom (FL) grad 3B; eller
  • Transformerat follikulärt lymfom (tFL)

• Refraktär eller återfall till två eller flera rader av systemisk terapi, med minst ett schema som innehåller en anti-CD20 monoklonal antikropp och antracyklin, enligt definitionen nedan:

  • Refractoriness: partiell respons (PR), stabil sjukdom (SD) eller progressiv sjukdom (PD) som bästa svar på den senaste behandlingen, bedömd med PET-CT, enligt Lugano-kriterierna och bekräftad av en ny biopsi.
  • Återfallande sjukdom: sjukdom återkommer efter att ha erhållit ett fullständigt svar på den senaste behandlingen, bedömd med PET-CT, enligt Lugano-kriterierna och bekräftad av en ny biopsi.

• Har utfört, eller inte är berättigad till, autolog hematopoetisk progenitorcellstransplantation (ASCT). Obehörighet definieras av:

  • Brist på åtminstone partiellt svar efter räddningskemoterapi; eller
  • Underlåtenhet att mobilisera och/eller samla in hematopoetiska progenitorceller (HPC), enligt definitionen av utredaren.

• Mätbar sjukdom, definierad som:

  • Nodallesioner >15 mm i den långa axeln, oavsett längden på den korta axeln, och/eller
  • Extranodala lesioner (utanför lymfkörtel eller nodalmassa, men inklusive lever och mjälte) >10 mm i långaxeln, oavsett längden på den korta axeln.
• Tillräcklig organfunktion:

Njurfunktion definierad som:

• uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunktion definierad som:

• alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤ 2,5 × ULN; och
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, förutom för patienter med Gilberts syndrom.

Hematologisk funktion (oavsett transfusioner under 14 dagar) definieras som:

• Absolut neutrofilantal (ANC) >500/uL
• Trombocyter ≥ 50 000/uL

• Hemoglobin >7,0 g/dl

  • Hos kvinnor i fertil ålder, villighet att använda effektiva preventivmedel under 1 år efter CAR-T-cellsinfusion.
  • Hos manliga deltagare, villighet att använda en barriärpreventivmetod under 1 år efter CAR-T-cellinfusion
  • Kunna följa slutenvård, öppenvård, laboratorieövervakning och erforderliga klinikbesök under hela studiedeltagandet.

För akut lymfatisk leukemi (B-ALL):

• Tillhandahållande av undertecknat formulär för informerat samtycke;
• Ålder ≥ 3 och < 25 år;
• Prestationsstatus < 2, enligt Eastern Cooperative Oncology Group för patienter ≥ 16 år, eller ≥ 50 %, enligt Lanskys prestationsstatus för patienter yngre än 16 år;
• Återfallande eller refraktär CD19-positiv B-ALL, med dokumentation av CD19-sjukdomsuttryck inom 3 månader efter screeningbesöket.

• Återfall eller refraktär sjukdom enligt definition nedan;

  • Misslyckande med att erhålla hematologisk fullständig remission (benmärg med < 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning) efter 2 distinkta kemoterapilinjer; eller
  • Återfall eller refraktäritet efter minst 1 tidigare kemoterapiregim och olämplighet för allogen hematopoetisk progenitorcellstransplantation (HSCT) på grund av brist på tillgänglig donator (inklusive alternativa donatorer), samsjuklighet, tidigare har genomgått eller vägrat HSCT; eller
  • Återfallande sjukdom ≥ 6 månader efter HSCT; eller
  • Återfall eller refraktäritet efter ≥ TKi för Philadelphia-positiv B-ALL.
• Benmärg med ≥ 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning inom 30 dagar från screening
• Tillräcklig organfunktion:

Njurfunktion definierad som:

• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2

Leverfunktion definierad som:

• alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤ 5 × ULN; och

• Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN, förutom för patienter med Gilberts syndrom.

  • Hos kvinnor i fertil ålder, villighet att använda effektiva preventivmedel under 1 år efter CAR-T-cellsinfusion.
  • Hos manliga deltagare, villighet att använda en barriärpreventivmetod under 1 år efter CAR-T-cellinfusion
  • Kunna följa poliklinisk behandling, laboratorieövervakning och erforderliga klinikbesök under hela studiedeltagandet. varaktigheten av föräldrastudien och den långtidsuppföljande observationsstudien

Exklusions kriterier:

För icke-Hodgkin-lymfom (B-NHL):

• Tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig från B-NHL inom 2 år före screening, med undantag för följande:

  • Kurativt behandlad icke-melanomatös hudcancer;
  • Curativt behandlat livmoderhalscancer in situ;
  • Lokaliserad bröstcancer behandlad med kurativ avsikt utan tecken på aktiv sjukdom; eller
  • Lokaliserad prostatacancer som genomgår aktiv övervakning eller anti-androgen terapi, utan tecken på metastaserande sjukdom.
• Syndrom och/eller genetiska sjukdomar med inverkan på det hematopoetiska systemet, inklusive Downs syndrom, Fanconi-anemi, telomeropatier, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anemi eller medfödda immunbrister;
• Historik om tidigare CAR-T-terapi;
• Historik om tidigare solida organtransplantationer;
• Aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering av sjukdom, detekterad genom bild eller cytologi/immunfenotypning av cerebrospinalvätska (CSF);
• Primärt lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL);
• Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMBCL);
• Bevis på okontrollerad systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp) som kräver IV-antibiotika, inom 2 veckor före screeningbesöket;
• Känd HIV-infektion;
• Känd HTLV I- och II-infektion;
• Historia om tidigare tuberkulos;
• Serologi av positiv Chagas sjukdom;

• Hepatit B- eller hepatit C-test som indikerar aktiv/pågående infektion, enligt definitionen:

  • HBV: Patienter med positivt HBsAg exkluderas. Patienter med positivt anti-HBc och negativt HBsAg kräver hepatit B PCR-utvärdering före randomisering. Patienter som är hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
  • HCV: Patienter med positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas med ett negativt resultat för hepatit C-RNA innan studien inkluderas. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.
• Historik av en symptomatisk CNS-sjukdom (eller som krävde behandling under det senaste året), såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom;
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som ≥ grad 3 New York Heart Association funktionella klassificeringssystem för hjärtsvikt, historia av hjärtinfarkt, okontrollerade eller symtomatiska arytmier eller instabil angina under de senaste 6 månaderna före screeningen;
• Kronisk lungsjukdom, med hypoxemi (syremättnad mätt med pulsoximetri > 93 % på rumsluft), eller okontrollerad inom 4 veckor före screeningbesöket

• Historik av en autoimmun sjukdom (inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit) med ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de två åren före screeningbesöket;

  • Deltagare med hypotyreos som får en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
  • Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
• Anamnes med djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screeningbesöket, eller behov av att använda systemisk antikoagulering vid screeningtillfället av någon annan anledning;
• Stor operation inom 4 veckor efter screeningbesöket;
• Historik eller misstanke om hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH);
• Vaccination med ett levande eller försvagat virusvaccin inom en månad före screeningbesöket;
• Patienter med känd överkänslighet, inklusive anafylaxi, mot någon komponent i undersökningsbehandlingen;
• Graviditet, amning eller planering att bli gravid under studien eller inom 12 månader efter CAR-T-cellinfusion;
• Hos kvinnor i fertil ålder måste ett negativt serologiskt graviditetstest tas 7 dagar före CAR-T-cellinfusion;
• Kvinnor i fertil ålder, och alla manliga deltagare, måste vara villiga att observera barriär- och högeffektiva preventivmetoder (som beskrivs i studieprotokollet) i 12 månader efter CAR-T-cellinfusion;
• Förekomst av något annat medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt kan störa utvärderingen av säkerheten eller effektiviteten av studien;
• Förväntad livslängd mindre än 12 veckor, enligt utredarens bedömning.

För akut lymfatisk leukemi (B-ALL)::

• Tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig från B-NHL inom 2 år före screening, med undantag för följande:

  • Kurativt behandlad icke-melanomatös hudcancer;
  • Curativt behandlat livmoderhalscancer in situ;
  • Lokaliserad bröstcancer behandlad med kurativ avsikt utan tecken på aktiv sjukdom; eller
  • Lokaliserad prostatacancer som genomgår aktiv övervakning eller anti-androgen terapi, utan tecken på metastaserande sjukdom.
• Syndrom och/eller genetiska sjukdomar med inverkan på det hematopoetiska systemet, inklusive Downs syndrom, Fanconi-anemi, telomeropatier, Li Fraumeni, Blackfan-Diamond-anemi eller medfödda immunbrister;
• Isolerad extramedullär sjukdom;

• Aktivt inblandning i centrala nervsystemet (CNS) genom sjukdom (CNS-3 enligt NCCN-riktlinje), upptäckt genom cytologi/immunfenotypning av cerebrospinalvätska (CSF) inom 30 dagar från screeningbesöket.

  • Patienter med CNS-1 och CNS-2 inom 30 dagar från screeningbesöket kan inkluderas;
• Burkitts leukemi/lymfom
• Aktiv akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GvHD), eller kontrollerad med immunsuppressiva medel under de föregående 12 veckorna före screeningbesöket;
• Misslyckande med att erhålla hematologisk fullständig remission (benmärg med < 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning) efter en behandling som innehåller anti-CD19-antikroppar (t. Blinatumomab);
• Historik om tidigare CAR-T-terapi;
• Historik om tidigare solida organtransplantationer;
• Bevis på okontrollerad systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp) som kräver IV-antibiotika, inom 2 veckor före screeningbesöket;
• Känd HIV-infektion;
• Känd HTLV I- och II-infektion;
• Historia om tidigare tuberkulos;
• Serologi av positiv Chagas sjukdom;

• Hepatit B- eller hepatit C-test som indikerar aktiv/pågående infektion, enligt definitionen:

  • HBV: Patienter med positivt HBsAg exkluderas. Patienter med positivt anti-HBc och negativt HBsAg kräver hepatit B PCR-utvärdering före randomisering. Patienter som är hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
  • HCV: Patienter med positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas med ett negativt resultat för hepatit C-RNA innan studien inkluderas. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.
• Historik av en symptomatisk CNS-sjukdom (eller som krävde behandling under det senaste året), såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom;
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som ≥ grad 3 New York Heart Association funktionella klassificeringssystem för hjärtsvikt, historia av hjärtinfarkt, okontrollerade eller symtomatiska arytmier eller instabil angina under de senaste 6 månaderna före screeningen;
• Kronisk lungsjukdom, med hypoxemi (syremättnad mätt med pulsoximetri > 93 % på rumsluft), eller okontrollerad inom 4 veckor före screeningbesöket

• Historik av en autoimmun sjukdom (inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit) med ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de två åren före screeningbesöket;

  • Deltagare med hypotyreos som får en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
  • Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
• Anamnes med djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screeningbesöket, eller behov av att använda systemisk antikoagulering vid screeningtillfället av någon annan anledning;
• Stor operation inom 4 veckor efter screeningbesöket;
• Historik eller misstanke om hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH);
• Vaccination med ett levande eller försvagat virusvaccin inom en månad före screeningbesöket;
• Patienter med känd överkänslighet, inklusive anafylaxi, mot någon komponent i undersökningsbehandlingen;
• Graviditet, amning eller planering att bli gravid under studien eller inom 12 månader efter CAR-T-cellinfusion;
• Hos kvinnor i fertil ålder måste ett negativt serologiskt graviditetstest tas 7 dagar före CAR-T-cellinfusion;
• Kvinnor i fertil ålder, och alla manliga deltagare, måste vara villiga att observera barriär- och högeffektiva preventivmetoder (som beskrivs i studieprotokollet) i 12 månader efter CAR-T-cellinfusion;
• Förekomst av något annat medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt kan störa utvärderingen av säkerheten eller effektiviteten av studien;
• Förväntad livslängd mindre än 12 veckor, enligt utredarens bedömning.