CD19 által irányított CAR-T sejtterápia R/R akut leukémia és limfóma kezelésére (CARTHEDRALL)

Bevételi kritériumok:

Non-Hodgkin limfómák (B-NHL) esetén:

• Aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyező űrlap biztosítása;
• 18 és 70 év közötti életkor;
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport szerinti teljesítményállapot < 2;

• Relapszus vagy refrakter B-NHL a következő típusú (biopsziával megerősítve):

  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL, NOS);
  • High-grade B-sejtes limfóma (HGBCL);
  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma/magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL-2 átrendeződéssel;
  • Follikuláris limfóma (FL) 3B fokozat; vagy
  • Transzformált follikuláris limfóma (tFL)

• A szisztémás terápia két vagy több vonalára refrakter vagy visszaesett, legalább egy sémával, amely anti-CD20 monoklonális antitestet és antraciklint tartalmaz, az alábbiak szerint:

  • Refrakteritás: részleges válasz (PR), stabil betegség (SD) vagy progresszív betegség (PD), mint az utolsó kezelésre adott legjobb válasz, PET-CT-vel értékelve a luganói kritériumok szerint, és új biopsziával megerősítve.
  • Kiújult betegség: a betegség újbóli megjelenése az utolsó kezelésre adott teljes válasz után, amelyet PET-CT-vel értékeltek a luganói kritériumok szerint, és új biopsziával igazolták.

• Autológ hematopoietikus progenitor sejt transzplantációt (ASCT) hajtottak végre, vagy nem alkalmasak arra. A jogosulatlanságot a következők határozzák meg:

  • A mentő kemoterápia utáni legalább részleges válasz hiánya; vagy
  • A hematopoietikus progenitor sejtek (HPC) mobilizálásának és/vagy összegyűjtésének elmulasztása a vizsgáló által meghatározottak szerint.

• Mérhető betegség, definíció szerint:

  • 15 mm-nél nagyobb csomóponti elváltozások a hosszú tengelyben, függetlenül a rövid tengely hosszától, és/vagy
  • Extranodális elváltozások (a nyirokcsomón vagy a nyirokcsomó tömegén kívül, de a májat és a lépet is beleértve) >10 mm a hosszú tengelyben, függetlenül a rövid tengely hosszától.
• Megfelelő szervi működés:

A vesefunkció meghatározása:

• becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥ 40 ml/perc/1,73 m2

A májfunkció meghatározása:

• alanin transzamináz (ALT) és aszpartát transzamináz (AST) ≤ 2,5 × ULN; és
• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket.

Hematológiai funkció (függetlenül a 14 napos transzfúziótól), a következőképpen definiálható:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) >500/uL
• Vérlemezkék ≥ 50 000/uL

• Hemoglobin >7,0 g/dl

  • Fogamzóképes korú nőknél a fogamzásgátlás hatékony eszközeinek alkalmazására való hajlandóság 1 évig a CAR-T sejt infúzió után.
  • Férfi résztvevőknél a CAR-T-sejt-infúziót követően 1 évig tartó fogamzásgátló módszer alkalmazására való hajlandóság
  • Képes betartani a fekvőbeteg kezelést, a járóbeteg kezelést, a laboratóriumi monitorozást és a szükséges klinikai látogatásokat a tanulmányi részvétel időtartama alatt.

Akut limfoblasztos leukémia (B-ALL) esetén:

• Aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyező űrlap biztosítása;
• Életkor ≥ 3 és < 25 év;
• Teljesítmény státusz < 2, az Eastern Cooperative Oncology Group szerint a 16 évesnél idősebb betegeknél, vagy ≥ 50%, a Lansky teljesítmény státusz szerint a 16 évnél fiatalabb betegeknél;
• Relapszus vagy refrakter CD19 pozitív B-ALL, a CD19 betegség expressziójának dokumentálásával a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül.

• Kiújult vagy refrakter betegség az alábbiakban meghatározottak szerint;

  • Ha nem sikerült elérni a teljes hematológiai remissziót (a csontvelő <5% limfoblasztokkal morfológiai értékelés alapján) 2 különböző kemoterápiás vonal után; vagy
  • Relapszus vagy refrakteritás legalább 1 korábbi kemoterápiás kezelés után és alkalmatlanság allogén hematopoietikus progenitor sejt transzplantációra (HSCT) rendelkezésre álló donor hiánya (beleértve az alternatív donorokat is), komorbiditás, korábban átesett vagy elutasított HSCT-t; vagy
  • Kiújult betegség ≥ 6 hónappal a HSCT után; vagy
  • Relapszus vagy refrakteritás ≥ TKi után Philadelphia-pozitív B-ALL esetén.
• ≥ 5% limfoblasztot tartalmazó csontvelő morfológiai értékelés alapján a szűrést követő 30 napon belül
• Megfelelő szervi működés:

A vesefunkció meghatározása:

• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 40 ml/perc/1,73 m2

A májfunkció meghatározása:

• alanin transzamináz (ALT) és aszpartát transzamináz (AST) ≤ 5 × ULN; és

• Összes bilirubin ≤ 2 × ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket.

  • Fogamzóképes korú nőknél a fogamzásgátlás hatékony eszközeinek alkalmazására való hajlandóság 1 évig a CAR-T sejt infúzió után.
  • Férfi résztvevőknél a CAR-T-sejt-infúziót követően 1 évig tartó fogamzásgátló módszer alkalmazására való hajlandóság
  • Képes betartani a járóbeteg-kezelést, a laboratóriumi monitorozást és a szükséges klinikai látogatásokat a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. a szülővizsgálat és a hosszú távú követéses megfigyeléses vizsgálat időtartama

Kizárási kritériumok:

Non-Hodgkin limfómák (B-NHL) esetén:

• Korábbi vagy egyidejű rák, amely különbözik a B-NHL-től a szűrést megelőző 2 éven belül, kivéve a következőket:

  • Gyógyítólag kezelt nem melanomás bőrrák;
  • In situ gyógyítóan kezelt méhnyakkarcinóma;
  • Lokalizált emlőrák, gyógyító szándékkal kezelve, aktív betegségre utaló jel nélkül; vagy
  • Lokalizált prosztatarák aktív megfigyelés alatt vagy antiandrogén kezelés alatt, metasztatikus betegség bizonyítéka nélkül.
• szindrómák és/vagy genetikai betegségek, amelyek hatással vannak a vérképző rendszerre, beleértve a Down-szindrómát, Fanconi-vérszegénységet, telomeropathiákat, Li Fraumeni-t, Blackfan-Diamond vérszegénységet vagy veleszületett immunhiányt;
• Korábbi CAR-T terápia története;
• Korábbi szilárd szervátültetések története;
• A központi idegrendszer (CNS) aktív érintettsége betegség által, a cerebrospinális folyadék (CSF) képével vagy citológiájával/immunfenotipizálásával kimutatható;
• Elsődleges központi idegrendszeri limfóma (PCNSL);
• Primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma (PMBCL);
• Kontrollálatlan szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás) bizonyítéka, amely IV antibiotikumot igényel, a szűrővizsgálat előtt 2 héten belül;
• Ismert HIV-fertőzés;
• Ismert HTLV I és II fertőzés;
• Korábbi tuberkulózis kórtörténete;
• Pozitív Chagas-betegség szerológia;

• Aktív/folyamatban lévő fertőzést jelző hepatitis B vagy hepatitis C vizsgálat, az alábbiak szerint:

  • HBV: A pozitív HBsAg betegeket kizárjuk. A pozitív anti-HBc-vel és negatív HBsAg-vel rendelkező betegeknél hepatitis B PCR-értékelést kell végezni a randomizálás előtt. Azok a betegek, akik hepatitis B PCR-pozitívak, kizárásra kerülnek.
  • HCV: A pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegeket a vizsgálatba történő felvétel előtt negatív eredménnyel lehet bevonni a hepatitis C RNS-re. Azok a betegek, akik hepatitis C RNS-pozitívak, kizárásra kerülnek.
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri betegség anamnézisében (vagy kezelést igényelt az elmúlt egy évben), például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség;
• Szignifikáns szív- és érrendszeri betegség, amelyet a New York Heart Association ≥ 3. fokozatú szívelégtelenség funkcionális osztályozási rendszereként határoztak meg, szívinfarktus anamnézisben, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok vagy instabil angina a szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban;
• Krónikus tüdőbetegség, hipoxémiával (a pulzoximetriával mért oxigéntelítettség > 93% szobalevegőn), vagy a szűrővizsgálat előtti 4 héten belül nem kontrollált

• Autoimmun betegség anamnézisében (beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis) végszervkárosodással, vagy szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegségmódosító szereket igényel a szűrővizsgálatot megelőző 2 évben;

  • A pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegek, akik stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kapnak, jogosultak lehetnek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő résztvevők jogosultak a vizsgálatra.
• Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a kórelőzményében a szűrővizsgálatot megelőző 6 hónapon belül, vagy bármilyen más okból szisztémás antikoaguláns alkalmazására van szükség a szűrés időpontjában;
• Nagy műtét a szűrővizsgálatot követő 4 héten belül;
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) anamnézisében vagy gyanúja;
• Élő vagy legyengített vírusvakcinával történő oltás a szűrővizsgálatot megelőző egy hónapon belül;
• A vizsgálati kezelés bármely összetevőjére ismert túlérzékenységben szenvedő betegek, beleértve az anafilaxiát;
• Terhesség, szoptatás vagy teherbe esés a vizsgálat alatt vagy a CAR-T sejt infúziót követő 12 hónapon belül;
• Fogamzóképes nőknél negatív szerológiai terhességi tesztet kell végezni 7 nappal a CAR-T sejt infúzió előtt;
• A fogamzóképes nőknek és minden férfi résztvevőnek hajlandónak kell lennie arra, hogy a CAR-T-sejt-infúziót követően 12 hónapig betartsák a gát- és rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket (a vizsgálati protokollban körvonalazzák);
• Bármilyen más egészségügyi állapot jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését;
• A vizsgáló értékelése szerint a várható élettartam kevesebb, mint 12 hét.

Akut limfoblasztos leukémia (B-ALL) esetén:

• Korábbi vagy egyidejű rák, amely különbözik a B-NHL-től a szűrést megelőző 2 éven belül, kivéve a következőket:

  • Gyógyítólag kezelt nem melanomás bőrrák;
  • In situ gyógyítóan kezelt méhnyakkarcinóma;
  • Lokalizált emlőrák, gyógyító szándékkal kezelve, aktív betegségre utaló jel nélkül; vagy
  • Lokalizált prosztatarák aktív megfigyelés alatt vagy antiandrogén kezelés alatt, metasztatikus betegség bizonyítéka nélkül.
• szindrómák és/vagy genetikai betegségek, amelyek hatással vannak a vérképző rendszerre, beleértve a Down-szindrómát, Fanconi-vérszegénységet, telomeropathiákat, Li Fraumeni-t, Blackfan-Diamond vérszegénységet vagy veleszületett immunhiányt;
• Izolált extramedulláris betegség;

• Aktív központi idegrendszeri (CNS) betegség általi érintettség (CNS-3 az NCCN-irányelv szerint), a cerebrospinális folyadék (CSF) citológiai/immunfenotípusos vizsgálatával a szűrővizsgálattól számított 30 napon belül kimutatható.

  • A CNS-1-ben és CNS-2-ben szenvedő betegek a szűrővizsgálattól számított 30 napon belül felvehetők;
• Burkitt leukémia/limfóma
• Aktív akut vagy krónikus graft-versus-host betegség (GvHD), vagy immunszuppresszánsokkal kontrollált a szűrővizsgálatot megelőző 12 hétben;
• Ha nem sikerült elérni a teljes hematológiai remissziót (a csontvelő <5% limfoblasztokkal morfológiai értékelés alapján) anti-CD19 antitestet tartalmazó kezelés (pl. Blinatumomab);
• Korábbi CAR-T terápia története;
• Korábbi szilárd szervátültetések története;
• Kontrollálatlan szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás) bizonyítéka, amely IV antibiotikumot igényel, a szűrővizsgálat előtt 2 héten belül;
• Ismert HIV-fertőzés;
• Ismert HTLV I és II fertőzés;
• Korábbi tuberkulózis kórtörténete;
• Pozitív Chagas-betegség szerológia;

• Aktív/folyamatban lévő fertőzést jelző hepatitis B vagy hepatitis C vizsgálat, az alábbiak szerint:

  • HBV: A pozitív HBsAg betegeket kizárjuk. A pozitív anti-HBc-vel és negatív HBsAg-vel rendelkező betegeknél hepatitis B PCR-értékelést kell végezni a randomizálás előtt. Azok a betegek, akik hepatitis B PCR-pozitívak, kizárásra kerülnek.
  • HCV: A pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegeket a vizsgálatba történő felvétel előtt negatív eredménnyel lehet bevonni a hepatitis C RNS-re. Azok a betegek, akik hepatitis C RNS-pozitívak, kizárásra kerülnek.
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri betegség anamnézisében (vagy kezelést igényelt az elmúlt egy évben), például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség;
• Szignifikáns szív- és érrendszeri betegség, amelyet a New York Heart Association ≥ 3. fokozatú szívelégtelenség funkcionális osztályozási rendszereként határoztak meg, szívinfarktus anamnézisben, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok vagy instabil angina a szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban;
• Krónikus tüdőbetegség, hipoxémiával (a pulzoximetriával mért oxigéntelítettség > 93% szobalevegőn), vagy a szűrővizsgálat előtti 4 héten belül nem kontrollált

• Autoimmun betegség anamnézisében (beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis) végszervkárosodással, vagy szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegségmódosító szereket igényel a szűrővizsgálatot megelőző 2 évben;

  • A pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegek, akik stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kapnak, jogosultak lehetnek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő résztvevők jogosultak a vizsgálatra.
• Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a kórelőzményében a szűrővizsgálatot megelőző 6 hónapon belül, vagy bármilyen más okból szisztémás antikoaguláns alkalmazására van szükség a szűrés időpontjában;
• Nagy műtét a szűrővizsgálatot követő 4 héten belül;
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) anamnézisében vagy gyanúja;
• Élő vagy legyengített vírusvakcinával történő oltás a szűrővizsgálatot megelőző egy hónapon belül;
• A vizsgálati kezelés bármely összetevőjére ismert túlérzékenységben szenvedő betegek, beleértve az anafilaxiát;
• Terhesség, szoptatás vagy teherbe esés a vizsgálat alatt vagy a CAR-T sejt infúziót követő 12 hónapon belül;
• Fogamzóképes nőknél negatív szerológiai terhességi tesztet kell végezni 7 nappal a CAR-T sejt infúzió előtt;
• A fogamzóképes nőknek és minden férfi résztvevőnek hajlandónak kell lennie arra, hogy a CAR-T-sejt-infúziót követően 12 hónapig betartsák a gát- és rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket (a vizsgálati protokollban körvonalazzák);
• Bármilyen más egészségügyi állapot jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését;
• A vizsgáló értékelése szerint a várható élettartam kevesebb, mint 12 hét.