CD19 定向 CAR-T 细胞治疗 R/R 急性白血病和淋巴瘤 (CARTHEDRALL)
CD19 定向 CAR-T 细胞疗法治疗难治性或复发性急性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤：多中心 I/II 期试验。
这项前瞻性、多中心、单组 I/II 期临床试验的目标是评估巴西一家学术机构本地生产的新型 CD19 定向 CAR-T 细胞在难治性或复发性急性白血病患者中的安全性和有效性。淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。
参与者将接受单次静脉输注自体学术抗 CD19 CAR-T 细胞，并进行为期 5 年的随访。
研究概览
详细说明
这项多中心 I/II 期临床试验将纳入 81 名难治性/复发性 (R/R) B 型急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 或非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 患者，以评估安全性和巴西开发的新型学术 CD19 定向 CAR-T 细胞的功效。
纳入患者后，将进行淋巴细胞分离术以收集淋巴细胞，然后激活、用慢病毒载体转导并扩增产生的CAR-T细胞。
患者将住院并在 CAR-T 细胞输注前五天开始接受淋巴细胞清除化疗，其中包括环磷酰胺（300 mg/m2/天）和氟达拉滨（30 mg/m2/天），持续三天。 第 0 天，CAR-T 细胞将在 20-30 分钟内静脉注射。 对于 ALL 患者，最佳 CAR-T 细胞剂量为 1,7 至 5,4 x106 个细胞/kg；对于 NHL 患者，最佳 CAR-T 细胞剂量为 0,6 至 6,0 x 108 个细胞（总剂量），但任何高于 0 的剂量,2 x 106 个细胞/kg（对于体重 < 50 Kg 的患者）或 0,14 x 106 个细胞/kg 和 0,1 x 108 个细胞（总剂量）（对于 ≥ 50 Kg 的患者），并低于最大 2,6 x将输注 108 个细胞（总剂量），具体取决于获得的细胞产品。 输注期间和输注后，将监测患者的毒性体征和症状，并住院至少两周。 所有患者都将接受抗病毒和抗肺孢子菌预防。 输注后五年内将对其进行监测，以评估治疗效果以及急性和晚期毒性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Diego V Cle, MD, PhD, MBA
- 电话号码：+551621019300
- 邮箱：terapia@hemocentro.fmrp.usp.br
学习地点
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SP
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Campinas、SP、巴西、13083-888
- 招聘中
- Hospital de Clinicas da UNICAMP
-
接触：
- Carmino Souza
- 电话号码：+55 19 35212121
- 邮箱：carmino@unicamp.br
-
Sao Paulo、SP、巴西、01308-050
- 招聘中
- Hospital Sírio-Libanês
-
接触：
- Yana Novis Zogbi
- 电话号码：+55 11 33940200
- 邮箱：yana.novis@hsl.org.br
-
Sao Paulo、SP、巴西
- 招聘中
- A Beneficência Portuguesa de São Paulo
-
接触：
- Phillip Scheinberg
- 电话号码：+55 11 35051000
- 邮箱：scheinbp@bp.org.br
-
São Paulo、SP、巴西、05403-010
- 招聘中
- Hospital das Clínicas de São Paulo
-
接触：
- Vanderson Rocha
- 电话号码：+55 11 26610000
- 邮箱：vanderson.rocha@hc.fm.usp.br
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-
Sao Paulo
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Ribeirao Preto、Sao Paulo、巴西、14048-900
- 招聘中
- Ribeirao Preto School of Medicine, University of Sao Paulo
-
接触：
- Diego V Cle, MD, PhD, MBA
- 电话号码：+551621019300
- 邮箱：terapia@hemocentro.fmrp.usp.br
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接触：
- Camila D Donadel, MS
- 电话号码：+551621019300
- 邮箱：terapia@hemocentro.fmrp.usp.br
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
对于非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL)：
- 提供签署的知情同意书；
- 年龄在18岁至70岁之间；
- 根据东部肿瘤合作组的表现状态 < 2；
以下类型的复发或难治性 B-NHL（经活检证实）：
- 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL、NOS）；
- 高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL)；
- 伴有 MYC 和 BCL-2 重排的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤；
- 滤泡性淋巴瘤 (FL) 3B 级；或者
- 转化性滤泡性淋巴瘤 (tFL)
对两种或多种全身治疗无效或复发，至少一种方案含有抗 CD20 单克隆抗体和蒽环类药物，定义如下：
- 难治性：根据卢加诺标准，通过 PET-CT 评估，并通过新的活检证实，部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (PD) 作为对上次治疗的最佳反应。
- 疾病复发：根据卢加诺标准，通过 PET-CT 评估，并通过新的活检证实，对上次治疗获得完全缓解后疾病复发。
已进行或不符合自体造血祖细胞移植 (ASCT) 的资格。 不合格的定义是：
- 挽救性化疗后缺乏至少部分缓解；或者
- 未能动员和/或收集研究者定义的造血祖细胞 (HPC)。
可测量的疾病，定义为：
- 淋巴结病变长轴>15毫米，无论短轴长度如何，和/或
- 结外病变（淋巴结或淋巴结肿块外，但包括肝脏和脾脏）长轴 >10 mm，无论短轴长度如何。
- 充足的器官功能：
肾功能定义为：
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 40 mL/min/1.73 平方米
肝功能定义为：
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；和
- 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN，吉尔伯特综合征患者除外。
血液学功能（无论是否输血 14 天）定义为：
- 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >500/uL
- 血小板≥50,000/uL
血红蛋白 >7.0 g/dl
- 有生育能力的女性在 CAR-T 细胞输注后 1 年内愿意使用有效的节育手段。
- 男性参与者在 CAR-T 细胞输注后 1 年内愿意使用屏障节育方法
- 能够遵守研究参与期间的住院治疗、门诊治疗、实验室监测和所需的门诊就诊。
对于急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)：
- 提供签署的知情同意书；
- 年龄≥3岁且<25岁；
- 对于≥ 16 岁的患者，根据东部肿瘤合作组的标准，体力状态 < 2；对于 16 岁以下的患者，根据 Lansky 体能状态，≥ 50%；
- 复发或难治性 CD19 阳性 B-ALL，在筛选访视后 3 个月内有 CD19 疾病表达记录。
如下定义的复发或难治性疾病；
- 2种不同的化疗方案后未能获得血液学完全缓解（形态学评估骨髓中淋巴母细胞<5%）；或者
- 既往至少 1 次化疗方案后复发或难治，且因缺乏可用供体（包括替代供体）、合并症、既往接受过或拒绝 HSCT 而不适合异基因造血祖细胞移植（HSCT）；或者
- HSCT后≥6个月疾病复发；或者
- 费城阳性 B-ALL ≥ TKi 后复发或难治。
- 筛选后 30 天内通过形态学评估骨髓中淋巴母细胞≥ 5%
- 充足的器官功能：
肾功能定义为：
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 40 mL/min/1.73 平方米
肝功能定义为：
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 5 × ULN；和
总胆红素 ≤ 2 × ULN，吉尔伯特综合征患者除外。
- 有生育能力的女性在 CAR-T 细胞输注后 1 年内愿意使用有效的节育手段。
- 男性参与者在 CAR-T 细胞输注后 1 年内愿意使用屏障节育方法
- 能够遵守参与研究期间的门诊治疗、实验室监测和所需的门诊就诊。 母体研究和长期随访观察研究的持续时间
排除标准：
对于非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL)：
筛查前 2 年内曾患或并发与 B-NHL 不同的癌症，但以下情况除外：
- 治愈性非黑色素瘤皮肤癌；
- 治愈性治疗宫颈原位癌；
- 局部乳腺癌经过治愈性治疗，没有活动性疾病的证据；或者
- 正在接受积极监测或抗雄激素治疗但没有转移性疾病证据的局限性前列腺癌。
- 影响造血系统的综合症和/或遗传病，包括唐氏综合症、范可尼贫血、端粒病、Li Fraumeni、Blackfan-Diamond 贫血或先天性免疫缺陷；
- 既往 CAR-T 治疗史；
- 既往实体器官移植史；
- 通过脑脊液 (CSF) 的图像或细胞学/免疫表型分析检测到疾病主动累及中枢神经系统 (CNS)；
- 原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）；
- 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)；
- 筛选访视前 2 周内存在需要静脉注射抗生素的不受控制的全身感染（病毒、细菌或真菌）的证据；
- 已知艾滋病毒感染；
- 已知 HTLV I 型和 II 型感染；
- 既往有结核病史；
- 查加斯病血清学阳性；
乙型肝炎或丙型肝炎检测表明活动性/持续感染，定义为：
- HBV：HBsAg 阳性的患者被排除在外。 抗 HBc 阳性和 HBsAg 阴性的患者需要在随机分组前进行乙型肝炎 PCR 评估。 乙型肝炎 PCR 阳性的患者将被排除。
- HCV：丙型肝炎抗体阳性的患者在纳入研究之前可能会被纳入丙型肝炎 RNA 阴性结果的患者。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除。
- 有症状的中枢神经系统疾病史（或过去一年内需要治疗），例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病；
- 筛查前6个月内患有≥3级纽约心脏协会功能分类系统心力衰竭、心肌梗塞病史、不受控制或有症状的心律失常或不稳定心绞痛的严重心血管疾病；
- 慢性肺部疾病，伴有低氧血症（通过脉搏血氧饱和度测量室内空气中的氧饱和度 > 93%），或在筛选访视前 4 周内未得到控制
自身免疫性疾病史（包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、筛选访视前 2 年内患有多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎）并伴有终末器官损伤或需要全身免疫抑制/全身疾病缓解药物；
- 接受稳定剂量甲状腺替代激素的甲状腺功能减退症参与者可能符合资格。
- 接受胰岛素治疗且 1 型糖尿病得到控制的参与者有资格参加该研究。
- 筛查前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞病史，或因其他原因需要在筛查时使用全身抗凝治疗；
- 筛选访视后 4 周内进行的大手术；
- 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 病史或疑似病史；
- 筛查访视前一个月内接种活病毒疫苗或减毒病毒疫苗；
- 已知对研究治疗的任何成分过敏（包括过敏反应）的患者；
- 研究期间或CAR-T细胞输注后12个月内怀孕、哺乳或计划怀孕；
- 对于有生育能力的女性，必须在 CAR-T 细胞输注前 7 天获得阴性血清妊娠试验结果；
- 有生育能力的女性和所有男性参与者必须愿意在 CAR-T 细胞输注后 12 个月内观察屏障和高效节育方法（研究方案中概述）；
- 存在研究者认为可能干扰研究安全性或有效性评估的任何其他医疗状况；
- 根据研究者评估，预期寿命少于 12 周。
对于急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)：：
筛查前 2 年内曾患或并发与 B-NHL 不同的癌症，但以下情况除外：
- 治愈性非黑色素瘤皮肤癌；
- 治愈性治疗宫颈原位癌；
- 局部乳腺癌经过治愈性治疗，没有活动性疾病的证据；或者
- 正在接受积极监测或抗雄激素治疗但没有转移性疾病证据的局限性前列腺癌。
- 影响造血系统的综合症和/或遗传病，包括唐氏综合症、范可尼贫血、端粒病、Li Fraumeni、Blackfan-Diamond 贫血或先天性免疫缺陷；
- 孤立性髓外疾病；
疾病累及的活跃中枢神经系统 (CNS)（根据 NCCN 指南的 CNS-3），通过筛选访视后 30 天内的脑脊液 (CSF) 细胞学/免疫表型分析检测到。
- 筛选访视后 30 天内患有 CNS-1 和 CNS-2 的患者可以入组；
- 伯基特白血病/淋巴瘤
- 患有活动性急性或慢性移植物抗宿主病 (GvHD)，或在筛选访视前 12 周内通过免疫抑制剂得到控制；
- 在含有抗 CD19 抗体的治疗（例如 博纳吐单抗）；
- 既往 CAR-T 治疗史；
- 既往实体器官移植史；
- 筛选访视前 2 周内存在需要静脉注射抗生素的不受控制的全身感染（病毒、细菌或真菌）的证据；
- 已知艾滋病毒感染；
- 已知 HTLV I 型和 II 型感染；
- 既往有结核病史；
- 查加斯病血清学阳性；
乙型肝炎或丙型肝炎检测表明活动性/持续感染，定义为：
- HBV：HBsAg 阳性的患者被排除在外。 抗 HBc 阳性和 HBsAg 阴性的患者需要在随机分组前进行乙型肝炎 PCR 评估。 乙型肝炎 PCR 阳性的患者将被排除。
- HCV：丙型肝炎抗体阳性的患者在纳入研究之前可能会被纳入丙型肝炎 RNA 阴性结果的患者。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除。
- 有症状的中枢神经系统疾病史（或过去一年内需要治疗），例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病；
- 筛查前6个月内患有≥3级纽约心脏协会功能分类系统心力衰竭、心肌梗塞病史、不受控制或有症状的心律失常或不稳定心绞痛的严重心血管疾病；
- 慢性肺部疾病，伴有低氧血症（通过脉搏血氧饱和度测量室内空气中的氧饱和度 > 93%），或在筛选访视前 4 周内未得到控制
自身免疫性疾病史（包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、筛选访视前 2 年内患有多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎）并伴有终末器官损伤或需要全身免疫抑制/全身疾病缓解药物；
- 接受稳定剂量甲状腺替代激素的甲状腺功能减退症参与者可能符合资格。
- 接受胰岛素治疗且 1 型糖尿病得到控制的参与者有资格参加该研究。
- 筛查前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞病史，或因其他原因需要在筛查时使用全身抗凝治疗；
- 筛选访视后 4 周内进行的大手术；
- 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 病史或疑似病史；
- 筛查访视前一个月内接种活病毒疫苗或减毒病毒疫苗；
- 已知对研究治疗的任何成分过敏（包括过敏反应）的患者；
- 研究期间或CAR-T细胞输注后12个月内怀孕、哺乳或计划怀孕；
- 对于有生育能力的女性，必须在 CAR-T 细胞输注前 7 天获得阴性血清妊娠试验结果；
- 有生育能力的女性和所有男性参与者必须愿意在 CAR-T 细胞输注后 12 个月内观察屏障和高效节育方法（研究方案中概述）；
- 存在研究者认为可能干扰研究安全性或有效性评估的任何其他医疗状况；
- 根据研究者评估，预期寿命少于 12 周。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：CD19定向CAR-T细胞
淋巴细胞清除后，将进行单次静脉输注学术的、本地生产的自体 CD19 定向 CAR-T 细胞。
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学术性的 CART-19 由用慢病毒载体转导的自体 T 淋巴细胞组成，表达第二代嵌合抗原受体，该受体具有针对与 4-1BB 共刺激和 CD3z 信号结构域缀合的 CD19 抗原的单链可变片段 (scFv)。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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安全性：经历早期不良事件的参与者数量。
大体时间：从患者入组到 CAR-T 细胞输注后 30 天
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评估与研究治疗相关的早期不良事件的发生情况，从纳入到 CAR-T 细胞输注后 30 天。
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从患者入组到 CAR-T 细胞输注后 30 天
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安全性：经历晚期不良事件的参与者数量。
大体时间：从第 5 周到第 52 周
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评估第 5 周至第 52 周期间与研究治疗相关的早期不良事件的发生情况。
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从第 5 周到第 52 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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功效：总体缓解率 (ORR)
大体时间：CAR-T细胞输注后第30天和第90天
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研究人员根据非霍奇金淋巴瘤的卢加诺标准确定在 CAR-T 细胞输注后第 30 天和第 90 天达到最佳反应的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者总数；或由研究人员确定的急性淋巴细胞白血病患者在 CAR-T 细胞输注后第 30 天和第 90 天达到完全缓解 (CR) 或完全缓解但血液学不完全恢复 (CRi) 的最佳反应的参与者总数。
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CAR-T细胞输注后第30天和第90天
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功效：无事件生存（EFS）
大体时间：从患者加入到 5 年
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患者入组与复发、疾病进展或任何原因死亡之间的时间。
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从患者加入到 5 年
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功效：无复发生存期 (RFS)
大体时间：从患者加入到 5 年
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缓解持续时间，定义为从第一次完全或部分缓解到首次记录复发、疾病进展或任何原因死亡的日期的时间。
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从患者加入到 5 年
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功效：总生存期 (EFS)
大体时间：从患者加入到 5 年
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自患者加入后直到 5 年存活的参与者人数
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从患者加入到 5 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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探索性：随时间推移持续存在 CAR-T 细胞的患者数量
大体时间：从CAR-T细胞输注起至5年
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评估一段时间内输注的 CAR-T 细胞在患者外周血中的持久性
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从CAR-T细胞输注起至5年
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探索性：具有复制能力的慢病毒（RCL）
大体时间：从CAR-T细胞输注起至5年
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旨在评估 10 名患者输注 CAR-T 细胞后，患者外周血中是否存在具有复制能力的慢病毒。
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从CAR-T细胞输注起至5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Diego V Cle, MD, PhD, MBA、Ribeirao Preto School of Medicine, University of Sao Paulo
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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