転移性結腸直腸癌患者におけるペントキシフィリンの抗癌効果を評価する臨床研究 (CRC - PTX)

結腸直腸がん（CRC）は、世界で 3 番目に多いがんであり、死亡率では 2 番目にランクされています。 大腸がんの発生率は低中所得国（LMIC）に比べて高所得の方が高いものの、死亡率はLMICの方が高くなります。 また、大腸がん症例の 90% 以上は 55 歳以上の人々で診断されていますが、大腸がんの発生率は若年層で増加しています。 たとえば、エジプト、サウジアラビア、フィリピン、イランの 40 歳未満の大腸がん発生率は、それぞれ 38%、21%、17%、15% ～ 35% です。 これと比較すると、米国と欧州連合では、この年齢層の個人の新規感染者数はわずか 2% ～ 8% です。 エジプトでは40歳未満の大腸がんの発生率が高いことに加え、これらの若いエジプト人ではより進行した段階で大腸がんと診断されます。 CRC 生存率は診断時の病期に大きく依存し、通常、限局期で検出されたがんの 5 年生存率は 90% から、遠隔転移がんと診断された人の 14% までの範囲です。

アポトーシスは、相互に関連する 2 つの主要な経路を介して発生する可能性があります。1 つは、特定のリガンド (FasL、TNF-α、TRAIL など) が細胞表面の受容体に結合することによって活性化される外因性経路またはデスレセプター媒介経路です。内因性またはミトコンドリア媒介経路は、Bcl-2 ファミリーのタンパク質によって制御され、成長因子シグナルの喪失または遺伝毒性ストレスへの応答のいずれかによって引き起こされます。 したがって、有害なゲノム変化は通常アポトーシスの活性化を誘導するため、DNA 損傷のある細胞の複製は一般に回避されます。 DNA損傷に対する生理学的反応の変化が発がん性変異の蓄積を促進する可能性があることは広く受け入れられています。この蓄積は最終的に新形成の発症につながる可能性があります。

血管新生は、内皮前駆体から新しい血管が形成される複雑なプロセスです。 これはがんの進行における重要なステップであり、がんの特徴の 1 つと考えられています。 このプロセスは、厳密な制御で機能する一群のリガンドと受容体によって媒介されます。 VEGF (VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、および VEGF-D) および胎盤成長因子 (PIGF) を含む糖タンパク質のグループは、血管新生のエフェクターとして機能します。 これらの因子は、3 つの VEGF 受容体 (VEGFR-1、VEGFR-2、および VEGFR-3) および 2 つのニューロピリン共受容体 (NRP1 および NRP2) と相互作用します。 VEGF-A 遺伝子は、VEGFA121、VEGFA165、VEGFA189、VEGFA209 という異なるアイソフォームを形成するスプライスバリアントを持つ 8 つのエクソンで構成されています。 VEGFA165 は、これらのアイソフォームの中で最も生物学的に活性です [14]。 VEGFR は、主に血管内皮細胞に存在するチロシンキナーゼ受容体です。 VEGF-A の VEGFR-2 への結合は、血管新生の最も重要な活性化因子であると考えられています。

ペントキシフィリン (PTX) は、Trental の名前で市販されているメチルキサンチン誘導体です。 現在、末梢血管疾患の管理に使用されています。 その想定される作用機序は、血液の粘度を低下させ、赤血球の柔軟性を高めることによって媒介されると考えられています。 しかし、PTX は抗がん治療にも使用できる可能性があることが示されています。

研究では、血管新生阻害に対するペントキシフィリンの潜在的な効果が実証されました。 それは、主に血管新生促進性のいくつかの血管内皮増殖因子の放出と機能に影響を与える可能性があります。 具体的には、血管新生促進因子の VEGF ファミリー (特に VEGF-A および VEGF-C) の放出です [16]。 さらに、ペントキシフィリンが血管新生を阻害するメカニズムは、転移遺伝子、MMP、セリンプロテアーゼ uPA、および強力な血管新生遺伝子の発現を調節することによって腫瘍細胞の生存に寄与する STAT3 の活性化の阻害によるものである可能性があります。

さらに、PTX は、いくつかの種類のがんにおいてアポトーシスを誘導し、化学療法のアポトーシス効果を増強する能力もあります。その主なメカニズムの 1 つは、カッパ B-α-リン酸化の減少を伴うカスパーゼ依存性アポトーシスの活性化によるものです。 -アポトーシス促進遺伝子Bax、Bad、Bak、およびカスパーゼの制御- 3、

-8、および-9。