Klinische studie ter evaluatie van het kankerbestrijdende effect van pentoxiphylline bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (CRC - PTX)

Colorectale kanker (CRC) staat wereldwijd op de derde plaats van meest voorkomende kankers en op de tweede plaats wat betreft sterfte. Hoewel de incidentie van CRC hoger is in hoge-inkomenslanden vergeleken met lage- tot middeninkomenslanden (LMICs), is de sterfte hoger in LMICs. En hoewel meer dan 90% van de gevallen van dikkedarmkanker wordt gediagnosticeerd bij personen ouder dan 55 jaar, stijgt de incidentie van dikkedarmkanker onder jongere populaties. Egypte, Saoedi-Arabië, de Filippijnen en Iran hebben bijvoorbeeld een CRC-incidentie bij personen onder de 40 jaar van respectievelijk 38%, 21%, 17% en 15%-35%. Dit wordt vergeleken met slechts 2% -8% van de nieuwe gevallen in de VS en de Europese Unie bij personen in deze leeftijdscategorie. Samen met de hoge incidentie van CRC bij personen onder de 40 jaar in Egypte, wordt CRC bij deze jongere Egyptenaren in een verder gevorderd stadium gediagnosticeerd. De overleving van CRC is sterk afhankelijk van het stadium van de ziekte bij de diagnose en varieert doorgaans van een vijfjaarsoverleving van 90% voor kankers die in het gelokaliseerde stadium worden gedetecteerd tot 14% voor personen waarbij metastatische kanker op afstand is vastgesteld.

Apoptose kan plaatsvinden via twee belangrijke onderling verbonden routes: de extrinsieke of doodreceptor-gemedieerde route, die wordt geactiveerd door de binding van specifieke liganden (zoals FasL, TNF-α en TRAIL) aan de receptoren van celoppervlakken; en de intrinsieke of mitochondriaal gemedieerde route, die wordt gereguleerd door eiwitten van de Bcl-2-familie en wordt geactiveerd door het verlies van groeifactorsignalen of als reactie op genotoxische stress. Daarom wordt de replicatie van cellen met DNA-schade in het algemeen vermeden omdat schadelijke genomische veranderingen doorgaans de activering van apoptose induceren. Het is algemeen aanvaard dat veranderingen in de fysiologische reactie op DNA-schade de accumulatie van oncogene mutaties kunnen vergemakkelijken; deze accumulatie kan uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van neoplasie.

Angiogenese is een complex proces waarbij nieuwe bloedvaten worden gevormd uit de endotheliale precursor. Het is een cruciale stap in de progressie van kanker en wordt beschouwd als een van de kenmerken van kanker. Dit proces wordt gemedieerd door een groep liganden en receptoren die strak gereguleerd werken. Een groep glycoproteïnen, waaronder de VEGF's (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C en VEGF-D) en de placentaire groeifactor (PIGF), werken als effectoren van angiogenese. Deze factoren werken samen met drie VEGF-receptoren (VEGFR-1, VEGFR-2 en VEGFR-3) en twee neuropiline-coreceptoren (NRP1 en NRP2). Het VEGF-A-gen bestaat uit acht exons met splitsingsvarianten die verschillende isovormen vormen, namelijk VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 en VEGFA209; VEGFA165 is de biologisch meest actieve van deze isovormen [14]. De VEGFR's zijn tyrosinekinasereceptoren die zich voornamelijk in de vasculaire endotheelcellen bevinden. Aangenomen wordt dat de binding van VEGF-A aan VEGFR-2 de belangrijkste activator van angiogenese is.

Pentoxifylline (PTX) is een methylxanthinederivaat dat in de handel verkrijgbaar is onder de naam Trental. Het wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van perifere vaatziekten. Aangenomen wordt dat het gepostuleerde werkingsmechanisme wordt gemedieerd door het verlagen van de bloedviscositeit en het vergroten van de flexibiliteit van de rode bloedcellen. Er is echter aangetoond dat PTX mogelijk ook kan worden gebruikt bij de antikankertherapie.

De onderzoeken hebben de potentiële effecten van pentoxifylline op de remming van angiogenese aangetoond. Het kan de afgifte en functie van enkele overwegend proangiogene vasculaire endotheliale groeifactoren beïnvloeden. In het bijzonder de vrijlating van de VEGF-familie van pro-angiogenesefactoren (met name VEGF-A en VEGF-C) [16]. Bovendien kan het mechanisme waarmee pentoxifylline de angiogenese remt mogelijk bestaan ​​uit de remming van de activering van STAT3, dat bijdraagt ​​aan de overleving van tumorcellen door de expressie van metastatische genen, MMP's, serineprotease uPA en krachtige angiogene genen te reguleren.

Bovendien heeft PTX ook het vermogen om apoptose te induceren en de apoptotische effecten van chemotherapie bij verschillende soorten kanker te versterken. Een belangrijk mechanisme is de activering van de caspase-afhankelijke apoptose die gepaard gaat met een afname van kappa B-alfa-fosforylering en een hogere concentratie. -regulatie van de pro-apoptotische genen Bax, Bad, Bak en caspases- 3,

-8 en -9.