Klinikai tanulmány a pentoxifillin rákellenes hatásának értékeléséről áttétes vastag- és végbélrákos betegeknél (CRC - PTX)

A vastag- és végbélrák (CRC) a harmadik leggyakoribb rák világszerte, a halálozási arány tekintetében pedig a második. Bár a CRC előfordulási aránya magasabb a magas jövedelmű országokban, mint az alacsony és közepes jövedelmű országokban (LMIC), a halálozás magasabb az LMIC-országokban. És bár a CRC esetek több mint 90%-át 55 év feletti egyéneknél diagnosztizálják, a CRC előfordulása növekszik a fiatalabb populációkban. Például Egyiptomban, Szaúd-Arábiában, a Fülöp-szigeteken és Iránban 38%, 21%, 17% és 15–35% a CRC előfordulási aránya a 40 év alatti egyéneknél. Ez az Egyesült Államokban és az Európai Unióban az ebbe a korcsoportba tartozó egyének esetében az új esetek mindössze 2–8%-ához képest. Egyiptomban a 40 év alatti egyéneknél a CRC magas előfordulási aránya mellett a CRC-t előrehaladottabb stádiumban diagnosztizálják ezeknél a fiatalabb egyiptomiaknál. A CRC túlélése nagymértékben függ a betegség diagnosztizálási stádiumától, és jellemzően a lokalizált stádiumban észlelt rákos megbetegedések 90%-os 5 éves túlélési arányától a távoli metasztatikus rákkal diagnosztizált egyének 14%-áig terjed.

Az apoptózis két fő, egymással összefüggő útvonalon keresztül történhet: a külső vagy halálreceptor által közvetített útvonalon, amelyet specifikus ligandumok (például FasL, TNF-α és TRAIL) kötődése aktivál a sejtfelszín receptoraihoz; és az intrinsic vagy mitokondriális közvetített útvonal, amelyet a Bcl-2 család fehérjéi szabályoznak, és vagy a növekedési faktor jeleinek elvesztése, vagy a genotoxikus stressz hatására váltják ki. Ezért a DNS-károsodással járó sejtek replikációja általában elkerülhető, mivel a káros genomiális változások jellemzően az apoptózis aktiválását idézik elő. Széles körben elfogadott tény, hogy a DNS-károsodásra adott fiziológiai válasz megváltozása elősegítheti az onkogén mutációk felhalmozódását; ez a felhalmozódás végül neoplázia kialakulásához vezethet.

Az angiogenezis egy összetett folyamat, amelynek során új vérerek képződnek az endothel prekurzorból. Ez egy kritikus lépés a rák progressziójában, és a rák egyik jellemzőjének tekintik. Ezt a folyamatot ligandumok és receptorok csoportja közvetíti, amelyek szoros szabályozásban működnek. A glikoproteinek egy csoportja, beleértve a VEGF-eket (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C és VEGF-D) és a placenta növekedési faktorát (PIGF), az angiogenezis effektoraiként működik. Ezek a faktorok három VEGF-receptorral (VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3) és két neuropilin-koreceptorral (NRP1 és NRP2) lépnek kölcsönhatásba. A VEGF-A gén nyolc exonból áll, amelyek splice variánsai különböző izoformákat képeznek, nevezetesen a VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 és VEGFA209; A VEGFA165 a biológiailag legaktívabb ezek közül az izoformák közül [14]. A VEGFR-ek tirozin-kináz receptorok, amelyek elsősorban a vaszkuláris endoteliális sejtekben találhatók. A VEGF-A VEGFR-2-höz való kötődése az angiogenezis legfontosabb aktivátora.

A pentoxifillin (PTX) egy metil-xantin-származék, amely a kereskedelemben a Trental nevében kapható. Jelenleg perifériás érbetegségek kezelésére használják. Feltételezett hatásmechanizmusa a vér viszkozitásának csökkentésén és a vörösvértestek rugalmasságának fokozásán keresztül valósul meg. Kimutatták azonban, hogy a PTX potenciálisan rákellenes terápiában is alkalmazható.

A vizsgálatok kimutatták a pentoxifillin potenciális hatásait az angiogenezis gátlására. Befolyásolhatja néhány túlnyomórészt proangiogén vaszkuláris endothel növekedési faktor felszabadulását és működését. Pontosabban, a pro-angiogenezis faktorok VEGF családjának (nevezetesen a VEGF-A és VEGF-C) felszabadulása [16]. Ezenkívül a pentoxifillin gátolja az angiogenezist a STAT3 aktiválásának gátlásán keresztül, amely a metasztatikus gének, az MMP-k, az uPA szerin proteáz és az erős angiogén gének expressziójának szabályozása révén hozzájárul a tumorsejtek túléléséhez.

Ezenkívül a PTX képes apoptózist indukálni és potencírozni a kemoterápia apoptotikus hatásait számos ráktípusban, az egyik fő mechanizmus a kaszpáz-függő apoptózis aktiválása, amelyet a kappa B-alfa-foszforiláció csökkenése kísér. - a pro-apoptotikus gének Bax, Bad, Bak és kaszpázok szabályozása- 3,

-8 és -9.