Kliininen tutkimus pentoksifylliinin syövänvastaisen vaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä (CRC - PTX)

Kolorektaalisyöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti ja toiseksi kuolleisuudessa mitattuna. Vaikka CRC:n ilmaantuvuus on korkeampi korkeatuloisissa maissa verrattuna matalan ja keskitulotason maihin, kuolleisuus on korkeampi LMIC-maissa. Ja vaikka yli 90 % CRC-tapauksista diagnosoidaan yli 55-vuotiailla henkilöillä, CRC:n ilmaantuvuus on lisääntymässä nuoremmissa populaatioissa. Esimerkiksi Egyptissä, Saudi-Arabiassa, Filippiineillä ja Iranissa CRC:n ilmaantuvuus alle 40-vuotiailla on 38 %, 21 %, 17 % ja 15 % -35 %. Tätä verrataan vain 2–8 prosenttiin uusista tapauksista Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa tässä ikäryhmässä. Yhdessä Egyptin alle 40-vuotiaiden henkilöiden suuren CRC-tapauksen kanssa, CRC diagnosoidaan pitkälle edenneessä näissä nuoremmissa egyptiläisissä. CRC:n eloonjääminen riippuu suuresti taudin vaiheesta diagnoosin yhteydessä ja vaihtelee tyypillisesti 90 %:n viiden vuoden eloonjäämisasteesta paikallisessa vaiheessa havaittujen syöpien osalta 14 %:iin henkilöillä, joilla on diagnosoitu etämetastaattinen syöpä.

Apoptoosi voi tapahtua kahden suuren toisiinsa liittyvän reitin kautta: ulkoisen tai kuolemanreseptorivälitteisen reitin, joka aktivoituu spesifisten ligandien (kuten FasL, TNF-a ja TRAIL) sitoutumisella solupintojen reseptoreihin; ja sisäinen tai mitokondriovälitteinen reitti, jota säätelevät Bcl-2-perheen proteiinit ja jonka laukaisee joko kasvutekijäsignaalien menetys tai vasteena genotoksiselle stressille. Siksi DNA-vaurioituneiden solujen replikaatiota yleensä vältetään, koska haitalliset genomimuutokset tyypillisesti indusoivat apoptoosin aktivoitumisen. On laajalti hyväksytty, että muutokset fysiologisessa vasteessa DNA-vaurioille voivat helpottaa onkogeenisten mutaatioiden kertymistä; tämä kertyminen voi lopulta johtaa neoplasian kehittymiseen.

Angiogeneesi on monimutkainen prosessi, jossa uusia verisuonia muodostuu endoteelin esiasteesta. Se on kriittinen askel syövän etenemisessä ja sitä pidetään yhtenä syövän tunnusmerkeistä. Tätä prosessia välittää joukko ligandeja ja reseptoreita, jotka toimivat tiukassa säätelyssä. Ryhmä glykoproteiineja, mukaan lukien VEGF:t (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C ja VEGF-D) ja istukan kasvutekijä (PIGF), toimivat angiogeneesin vaikuttajina. Nämä tekijät ovat vuorovaikutuksessa kolmen VEGF-reseptorin (VEGFR-1, VEGFR-2 ja VEGFR-3) ja kahden neuropiliinin rinnakkaisreseptorin (NRP1 ja NRP2) kanssa. VEGF-A-geeni koostuu kahdeksasta eksonista, joissa on eri isoformeja muodostavia silmukointivariantteja, nimittäin VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 ja VEGFA209; VEGFA165 on biologisesti aktiivisin näistä isoformeista [14]. VEGFR:t ovat tyrosiinikinaasireseptoreita, jotka sijaitsevat ensisijaisesti verisuonten endoteelisoluissa. VEGF-A:n sitoutumisen VEGFR-2:een uskotaan olevan angiogeneesin tärkein aktivaattori.

Pentoksifylliini (PTX) on metyyliksantiinijohdannainen, joka on kaupallisesti saatavilla Trentalin nimellä. Sitä käytetään tällä hetkellä perifeeristen verisuonisairauksien hoitoon. Sen oletetun vaikutusmekanismin uskotaan välittyvän veren viskositeetin alentamisesta ja punasolujen joustavuuden lisäämisestä. On kuitenkin osoitettu, että PTX:tä voidaan mahdollisesti käyttää myös syövänvastaisessa hoidossa.

Tutkimukset osoittivat pentoksifylliinin mahdolliset vaikutukset angiogeneesin estoon. Se voi vaikuttaa joidenkin pääosin proangiogeenisten verisuonten endoteelin kasvutekijöiden vapautumiseen ja toimintaan. Erityisesti pro-angiogeneesitekijöiden VEGF-perheen (erityisesti VEGF-A ja VEGF-C) vapautuminen [16]. Lisäksi mekanismi, jolla pentoksifylliini estää angiogeneesiä, voi olla STAT3:n aktivaation inhibointi, mikä edistää kasvainsolujen eloonjäämistä säätelemällä metastaattisten geenien, MMP:iden, seriiniproteaasin uPA:n ja voimakkaiden angiogeenisten geenien ilmentymistä.

Lisäksi PTX:llä on myös kyky indusoida apoptoosia ja voimistaa kemoterapian apoptoottisia vaikutuksia useissa syöpätyypeissä, yksi päämekanismi on kaspaasista riippuvaisen apoptoosin aktivaatio, johon liittyy kappa B-alfa-fosforylaation väheneminen ja lisääntyminen. - pro-apoptoottisten geenien Bax, Bad, Bak ja kaspaasien säätely - 3,

-8 ja -9.