Estudo clínico avaliando o efeito anticancerígeno da pentoxifilina em pacientes com câncer colorretal metastático (CRC - PTX)

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comum no mundo e o segundo em termos de mortalidade. Embora as taxas de incidência do CCR sejam mais elevadas nos países de rendimento elevado em comparação com os países de rendimento baixo a médio (PRMI), a mortalidade é mais elevada nos PRMB. E embora mais de 90% dos casos de CCR sejam diagnosticados em indivíduos com mais de 55 anos, a incidência do CCR está a aumentar nas populações mais jovens. Por exemplo, o Egipto, a Arábia Saudita, as Filipinas e o Irão têm taxas de incidência de CCR em indivíduos com menos de 40 anos de 38%, 21%, 17% e 15%-35%, respectivamente. Isto é comparado com apenas 2% a 8% dos novos casos nos EUA e na União Europeia em indivíduos nesta faixa etária. Juntamente com a elevada taxa de incidência de CCR em indivíduos com menos de 40 anos no Egipto, o CCR é diagnosticado em fases mais avançadas nestes egípcios mais jovens. A sobrevivência do CRC é altamente dependente do estágio da doença no momento do diagnóstico e normalmente varia de uma taxa de sobrevivência de 90% em 5 anos para cânceres detectados no estágio localizado a 14% para indivíduos diagnosticados com câncer metastático distante.

A apoptose pode ocorrer através de duas vias principais interligadas: a via extrínseca ou mediada pelo receptor de morte, que é ativada pela ligação de ligantes específicos (como FasL, TNF-α e TRAIL) aos receptores das superfícies celulares; e a via intrínseca ou mediada mitocondrial, que é regulada através de proteínas da família Bcl-2 e desencadeada pela perda de sinais do fator de crescimento ou em resposta ao estresse genotóxico. Portanto, a replicação de células com danos no DNA é geralmente evitada porque alterações genômicas prejudiciais normalmente induzem a ativação da apoptose. Tem sido amplamente aceite que alterações na resposta fisiológica a danos no ADN podem facilitar a acumulação de mutações oncogénicas; esse acúmulo pode eventualmente levar ao desenvolvimento de neoplasia.

A angiogênese é um processo complexo pelo qual novos vasos sanguíneos são formados a partir do precursor endotelial. É um passo crítico na progressão do câncer e é considerado uma das marcas do câncer. Este processo é mediado por um grupo de ligantes e receptores que funcionam em estreita regulação. Um grupo de glicoproteínas, incluindo os VEGFs (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D) e o fator de crescimento placentário (PIGF), atuam como efetores da angiogênese. Esses fatores interagem com três receptores de VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3) e dois co-receptores de neuropilina (NRP1 e NRP2). O gene VEGF-A consiste em oito exons com variantes de splice formando diferentes isoformas, a saber, VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 e VEGFA209; VEGFA165 é a mais biologicamente ativa dessas isoformas [14]. Os VEGFRs são receptores de tirosina quinase localizados principalmente nas células endoteliais vasculares. Acredita-se que a ligação do VEGF-A ao VEGFR-2 seja o ativador mais importante da angiogênese.

Pentoxifilina (PTX) é um derivado da metilxantina que está disponível comercialmente com o nome de Trental. Atualmente é usado para tratamento de doenças vasculares periféricas. Acredita-se que seu mecanismo de ação postulado seja mediado pela redução da viscosidade do sangue e pelo aumento da flexibilidade dos glóbulos vermelhos. No entanto, foi demonstrado que o PTX também pode ser potencialmente utilizado na terapia anticâncer.

Os estudos demonstraram os efeitos potenciais da pentoxifilina na inibição da angiogênese. Pode afetar a liberação e a função de alguns fatores de crescimento endotelial vascular predominantemente pró-angiogênicos. Especificamente, a liberação da família VEGF de fatores pró-angiogênese (notadamente VEGF-A e VEGF-C) [16]. Além disso, o mecanismo pelo qual a pentoxifilina inibe a angiogênese pode ser através da inibição da ativação de STAT3, que contribui para a sobrevivência das células tumorais, regulando a expressão de genes metastáticos, MMPs, serina protease uPA e genes angiogênicos potentes.

Além disso, o PTX também tem a capacidade de induzir apoptose e potencializar os efeitos apoptóticos da quimioterapia em vários tipos de câncer, um mecanismo importante é através da ativação da apoptose dependente de caspase que é acompanhada por uma diminuição na fosforilação kappa B-alfa e até -regulação dos genes pró-apoptóticos Bax, Bad, Bak e caspases- 3,

-8 e -9.