Klinische Studie zur Bewertung der krebshemmenden Wirkung von Pentoxiphyllin bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (CRC - PTX)

Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste Krebsart weltweit und die zweithäufigste in Bezug auf die Sterblichkeit. Obwohl die CRC-Inzidenzraten in Ländern mit hohem Einkommen höher sind als in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen (LMIC), ist die Sterblichkeit in LMICs höher. Und obwohl mehr als 90 % der CRC-Fälle bei Personen über 55 Jahren diagnostiziert werden, nimmt die CRC-Inzidenz in jüngeren Bevölkerungsgruppen zu. In Ägypten, Saudi-Arabien, den Philippinen und dem Iran beispielsweise liegen die CRC-Inzidenzraten bei Personen unter 40 Jahren bei 38 %, 21 %, 17 % bzw. 15–35 %. Im Vergleich dazu sind es in den USA und der Europäischen Union nur 2–8 % der Neuerkrankungen bei Personen dieser Altersgruppe. Neben der hohen Inzidenzrate von Darmkrebs bei Personen unter 40 Jahren in Ägypten wird Darmkrebs bei diesen jüngeren Ägyptern erst in fortgeschritteneren Stadien diagnostiziert. Das CRC-Überleben hängt stark vom Krankheitsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose ab und reicht typischerweise von einer 5-Jahres-Überlebensrate von 90 % für Krebserkrankungen, die im lokalisierten Stadium entdeckt werden, bis zu 14 % für Personen, bei denen ein entfernter metastasierter Krebs diagnostiziert wurde.

Apoptose kann über zwei miteinander verbundene Hauptwege erfolgen: den extrinsischen oder durch Todesrezeptoren vermittelten Weg, der durch die Bindung spezifischer Liganden (wie FasL, TNF-α und TRAIL) an die Rezeptoren der Zelloberflächen aktiviert wird; und der intrinsische oder mitochondrial vermittelte Weg, der durch Proteine ​​der Bcl-2-Familie reguliert und entweder durch den Verlust von Wachstumsfaktorsignalen oder als Reaktion auf genotoxischen Stress ausgelöst wird. Daher wird die Replikation von Zellen mit DNA-Schäden im Allgemeinen vermieden, da schädliche genomische Veränderungen typischerweise die Aktivierung der Apoptose induzieren. Es ist allgemein anerkannt, dass Veränderungen in der physiologischen Reaktion auf DNA-Schäden die Anhäufung onkogener Mutationen begünstigen können; Diese Anhäufung kann schließlich zur Entwicklung einer Neoplasie führen.

Angiogenese ist ein komplexer Prozess, bei dem aus Endothelvorläufern neue Blutgefäße gebildet werden. Es ist ein entscheidender Schritt im Fortschreiten des Krebses und gilt als eines der Kennzeichen von Krebs. Dieser Prozess wird durch eine Gruppe von Liganden und Rezeptoren vermittelt, die eng reguliert sind. Eine Gruppe von Glykoproteinen, darunter die VEGFs (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C und VEGF-D) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PIGF), wirken als Effektoren der Angiogenese. Diese Faktoren interagieren mit drei VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3) und zwei Neuropilin-Corezeptoren (NRP1 und NRP2). Das VEGF-A-Gen besteht aus acht Exons mit Spleißvarianten, die unterschiedliche Isoformen bilden, nämlich VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 und VEGFA209; VEGFA165 ist die biologisch aktivste dieser Isoformen [14]. Die VEGFRs sind Tyrosinkinase-Rezeptoren, die sich hauptsächlich in den Gefäßendothelzellen befinden. Es wird angenommen, dass die Bindung von VEGF-A an VEGFR-2 der wichtigste Aktivator der Angiogenese ist.

Pentoxifyllin (PTX) ist ein Methylxanthin-Derivat, das unter dem Namen Trental im Handel erhältlich ist. Es wird derzeit zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen eingesetzt. Es wird angenommen, dass sein postulierter Wirkmechanismus durch die Verringerung der Blutviskosität und die Verbesserung der Flexibilität der Erythrozyten vermittelt wird. Es hat sich jedoch gezeigt, dass PTX möglicherweise auch in der Krebstherapie eingesetzt werden kann.

Die Studien zeigten die möglichen Auswirkungen von Pentoxifyllin auf die Hemmung der Angiogenese. Es kann die Freisetzung und Funktion einiger vorwiegend proangiogener vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktoren beeinflussen. Insbesondere die Freisetzung der VEGF-Familie von Proangiogenesefaktoren (insbesondere VEGF-A und VEGF-C) [16]. Darüber hinaus könnte der Mechanismus, durch den Pentoxifyllin die Angiogenese hemmt, in der Hemmung der Aktivierung von STAT3 liegen, das zum Überleben von Tumorzellen beiträgt, indem es die Expression von metastatischen Genen, MMPs, Serinprotease uPA und potenten angiogenen Genen reguliert.

Darüber hinaus hat PTX auch die Fähigkeit, Apoptose zu induzieren und die apoptotischen Wirkungen der Chemotherapie bei mehreren Krebsarten zu verstärken. Ein Hauptmechanismus besteht in der Aktivierung der Caspase-abhängigen Apoptose, die mit einer Abnahme der Kappa-B-alpha-Phosphorylierung und mehr einhergeht -Regulation der proapoptotischen Gene Bax, Bad, Bak und Caspasen- 3,

-8 und -9.